取代的吡唑并哌啶羧酸制造技术

本发明专利技术涉及取代吡唑并哌啶羧酸、其盐类及其制备方法，以及它们在制备用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，特别是心血管疾病和心脏疾病，优选射血分数降低和保留的心力衰竭(HFrEF、HFmrEF和HFpEF)、高血压(HTN)、外周动脉疾病(PAD、PAOD)、心肾和肾脏疾病，优选慢性肾脏疾病和糖尿病肾脏疾病(CKD和DKD)、心肺和肺部疾病，优选肺动脉高压(PH)和其他疾病，优选神经退行性疾病和不同形式的痴呆、纤维化疾病、系统性硬化症(SSc)、镰状细胞病(SCD)、伤口愈合障碍如糖尿病足溃疡(DFU)。愈合障碍如糖尿病足溃疡(DFU)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的吡唑并哌啶羧酸
[0001]本专利技术涉及取代的吡唑并哌啶羧酸、其盐及其制备方法，以及它们在制备用于治疗和/或预防疾病的药物方面的用途，特别是心血管疾病和心脏疾病，优选射血分数降低和保留的心力衰竭(HFrEF,HFmrEF和HFpEF)、高血压(HTN)、外周动脉疾病(PAD,PAOD)、心肾和肾脏疾病，优选慢性肾脏疾病和糖尿病肾脏疾病(CKD和DKD)、心肺和肺部疾病，优选肺动脉高压(PH)和其他疾病，优选神经退行性疾病和不同形式的痴呆、纤维化疾病、系统性硬化症(SSc)、镰状细胞病(SCD)、伤口愈合障碍如糖尿病足溃疡(DFU)。
[0002]此外，当对具有输血指征的患者进行输血(例如，例如通过贮存等使游离血红蛋白浓度升高)时，上述相同的病理生理机制也是有效的。
[0003]此外，在未来，sGC激活剂与合成血红蛋白氧载体的结合可能会减轻迄今为止发现的由于NO的可用性降低引起的副作用[Weiskopf，Anaesthesia&Analgesia，110:3；659
‑
661,2010]，从而允许临床应用。
[0004]环磷酸鸟苷(cGMP)是哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一。它与内皮细胞释放的传递激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起，形成NO/cGMP体系。鸟苷酸环化酶催化三磷酸鸟苷(GTP)生物合成cGMP。目前所公开的这一家族的代表，根据结构特征和配体类型可分为两类:可被钠尿肽刺激的颗粒状鸟苷酸环化酶和可被NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚基组成且每个异源二聚体很可能含有一个血红素，该血红素是调控位点的一部分。后者对激活机制至关重要。NO能够与血红素的铁原子结合，从而显著提高酶的活性。相比之下，不含血红素的制剂不能被NO刺激。一氧化碳(CO)也能附着在血红素的中心铁原子上，但CO的刺激作用明显小于NO。
[0005]通过产生cGMP以及调节由此产生的磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶，鸟苷酸环化酶在各种生理过程中，特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖、血小板聚集和粘附、神经元信号传递以及上述过程受损引起的病症中发挥着至关重要的作用。在病理生理条件下，NO/cGMP系统可能受到抑制，这可能例如导致高血压、血小板活化、细胞增殖和纤维化增加、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、血栓形成、中风和心肌梗死。
[0006]一种可治疗此类疾病的不依赖于NO并旨在影响生物体中的cGMP信号通路的方法是很有前途的，因为其效率高且预期的副作用少。
[0007]化合物例如有机硝酸盐的作用基于NO，迄今为止已专门用于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性刺激。NO由生物转化产生，并通过附着在血红素的中心铁原子上激活可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用之外，耐受性的发展是这种治疗方法的重要缺点之一[O.V.Evgenov et al.，Nature Rev.Drug Disc.5(2006)，755]。
[0008]近年来已发现可直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶即不预先释放NO的物质。吲唑衍生物YC
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1是所述的第一个不依赖NO但依赖血红素的sGC刺激剂[Evgenov et al.,ibid.]。基于YC
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1，发现了比YC
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1更强效且对磷酸二酯酶(PDE)没有相关抑制作用的其他物质。这导致了吡唑并吡啶衍生物BAY 41
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2272、BAY 41
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8543、BAY 63
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2521和BAY 102
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1189的发现。这些化合物与最近发表的结构不同的物质CMF
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1571和A
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350619一起，形成了新类别的sGC刺激剂[Evgenov et al.,ibid.]。该类物质的一个共同特征是不依赖NO和选择性地激活含血
红素的sGC。此外，基于亚硝基
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血红素复合物的稳定性，sGC刺激剂与NO结合对sGC的活化具有协同作用。sGC刺激剂在sGC上的确切结合位点仍存在争议。如果从可溶性鸟苷酸环化酶中除去血红素基团，该酶仍具有可检测的催化基础活性，即仍在形成cGMP。上述任何刺激物都不能刺激无血红素酶的剩余催化基础活性[Evgenov et al.,ibid.]。
[0009]此外，还发现了不依赖NO和血红素的sGC激活剂，其中BAY 58
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2667是此类激活剂的原型。这些物质的共同特点是，与NO结合时，它们仅对酶的活化具有累加作用，并且氧化酶或无血红素酶的活化作用显著高于含血红素酶的活化作用[Evgenov et al.,ibid.；J.P.Stasch et al.,Br.J.Pharmacol.136(2002),773；J.P.Stasch et al.,J.Clin.Invest.116(2006),2552]。光谱研究表明，BAY 58
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2667取代了由于铁
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组氨酸键的减弱仅微弱地附着在sGC上的氧化血红素基团。研究还表明，特征性的sGC血红素结合基序Tyr
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x
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Ser
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x
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Arg对于血红素基团的带负电荷的丙酸的相互作用和BAY 58
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2667的作用都是非常必要的。在此背景下，假设sGC上BAY 58
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2667的结合位点与血红素的结合位点相同[J.P.Stasch et al.,J.Clin.Invest.116(2006),2552]。
[0010]sGC激活剂Runcaciguat(Hahn et al.,Drugs Future 43(2018),738,WO 2012/139888)正在由BAYER进行临床开发(https://www.clinicaltrials.gov/NCT04507061)。我们对健康和疾病中sGC的氧化还原平衡的理解是有限的。因此，sGC激活剂的治疗潜力尚不完全清楚。然而，由于氧化应激可以提供无血红素的sGC酶的sGC激活剂，因此sGC激活剂可能具有更广泛的治疗潜力，但这一潜力仍有待于未来进一步识别和证实。
[0011]本专利技术中描述的化合物现在同样能够激活无血红素的可溶性鸟苷酸环化酶。这也被以下事实证实：首先这些新型活化剂在含血红素的酶上与NO没有协同作用，其次它们的作用不能被可溶性鸟苷酸环化酶的血红素依赖性抑制剂1H
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1,2,4
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噁二唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑1‑
酮(ODQ)阻断，却能被这种抑制剂增强[参见O.V.Evgenov et al.,Nature Rev.Drug Disc.5(2006),755；J.P.Stasch et al.,J.Clin.Invest.116(2006),2552]。
[0012]在WO 2012/058132中，取代的吡唑并吡啶羧酸被公开为sGC活本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物，其中R1代表氢或卤素,R2代表氢或卤素，R3代表氯或三氟甲基，R4代表氢或C1‑
C4‑
烷基，R5代表C1‑
C6‑
烷基，X1代表氮或碳，X2代表氮或碳，或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物中的一种。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1代表氢、氟，R2代表氢、氟，R3代表氯或三氟甲基，R4代表氢或甲基，R5代表异丁基，X1代表碳，X2代表碳，或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物中的一种。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有下式或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物中的一种。
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其具有下式或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物中的一种。5.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物，其具有下式6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的化合物，其具有下式7.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物中的一种的制备方法，其特征在于：在第一步[D]中，在钯源、合适的配体和碱存在的条件下，将式(VIII)的化合物与式(VII)的化合物反应提供式(II)的化合物，
其中R1、R2和R3定义同上，其中R4、R5、R9和X1和X2定义同上，其中R1,R2,R3,R4,R5和X1和X2定义同上并且在第二步[A]中将式(II)的化合物在合适的溶剂中与碱反应以提供式(I)的化合物，
其中R1,R2,R3,R4,R5和X1和X2定义同上，任选地在第三步[A]*中，在合适的溶剂中有合适的酸存在的条件下，将式(I)化合物转化为相应的式(Ia)的盐，8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。9.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：拜耳公司，
类型：发明
国别省市：