沙库必曲中间体、其制备方法及其应用技术

沙库必曲中间体、其制备方法及其应用，涉及医药中间体，本发明专利技术可以高效制备关键中间体N

【技术实现步骤摘要】
沙库必曲中间体、其制备方法及其应用


[0001]本专利技术属于医药领域，涉及医药中间体，具体涉及沙库必曲中间体、其制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]哺乳动物内源性心钠肽(ANP)也称为心纳素(ANF)，具有利尿、排钠和血管舒张功能。天然ANF肽经代谢引起失活，特别是通过被认为相当于NEP的降解酶失活，该酶还会引起脑啡肽的代谢失活。
[0003]沙库必曲(AHU
‑
377)是由诺华公司研发的一种用于抗心衰的药物LCZ696(CAS:936623
‑
90
‑
4)的主要成分之一。该抗心衰药物由缬沙坦和沙库必曲(AHU
‑
377)通过非共价键结合而成的超分子络合物(复合物)，具有血管紧张素受体阻断和中性内肽酶抑制双重作用，降低心血管疾病的危险，主要用于治疗心脏衰竭，也可以用于高血压。
[0004]沙库必曲(AHU
‑
377)通常经过关键中间体N
‑
Boc氨基醇[式(10
‑
a)]进行制备，该中间体化学名称为：N
‑
[(1R)
‑2‑
[1,1'
‑
联苯]‑4‑
基
‑1‑
(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(CAS：1426129
‑
50
‑
1)；其结构式为：
[0005][0006]现有技术中关于沙库必曲中间体N
‑
Boc氨基醇合成方法的专利文献有很多，如文献J.Med.Chem.1995,38,1689
‑
1700，报道了一种以D
‑
酪氨酸为原料，制备沙库必曲中间体的方法。合成路线如下：
[0007][0008]该方法使用的D
‑
酪氨酸为非天然氨基酸，价格昂贵；反应过程还使用到昂贵的三氟甲磺酸酐试剂，并且该试剂很活泼，腐蚀性强，对生产设备和操作要求高，不利于工业应用。
[0009]专利WO2014032627和专利CN 105026361公开了N
‑
Boc氨基醇的制备方法，合成路线如下所示：
[0010][0011]该方法主要存在的问题有：使用到三苯基膦，反应后生成大量的三苯氧膦化合物，导致分离纯化困难，固体废料多；还使用了偶氮二甲酸酯类化合物，这些化合物对光、热和震动敏感，加热过程存在潜在的危险，这些问题将会导致整个生产成本的提高。
[0012]类似的，专利CN 105985225公开了一种沙库必曲中间体的制备方法，具体如下：
[0013][0014]该方法与专利WO2014/032627和专利CN 105026361公开的方法类似，主要改变在于使用羟基保护剂代替了环氧氯丙烷，反应过程基本类似，并且相同反应类型都采用了基本一致的试剂，最后步骤，由于羟基使用苄基进行保护，还需要额外的钯催化氢解脱去保护基。虽然该专利报道称制备N
‑
Boc氨基醇的产率得到了提高，但是考虑试剂成本，最后增加贵金属催化氢解脱除苄基的步骤，成本上会大幅提高。
[0015]专利WO 2013/026773和CN 103764624公开了一种通过对苯基苯甲醛为原料制备沙库必曲中间体氨基醇的方法，其合成路线如下：
[0016][0017]该工艺中包括催化氢化步骤，其缺点是使用了贵金属Rh和Pd，用量较大，导致生产成本高。
[0018]除了上述例举的一些化学合成法可以制备N
‑
Boc氨基醇中间体外，还可以通过酶方法制备该中间体。如专利CN 105884656公开了通过酶催化的不对称还原氨化制备该中间体的方法，具体如下：
[0019][0020]在该方法中，以苄基溴化镁为原料，与草酰氯单甲酯反应生成酮酸酯；接着在溴代试剂作用下，苯环4
‑
位发生溴化；使用铜催化与苯硼酸进行偶联，得到联苯酮酸酯；在葡萄糖、NADP
+
和还原酶CGKR2与GDH体系中，对酮酸酯进行催化不对称还原胺化，获得手性氨基酸甲酯；经过Boc保护氨基后，在硼氢化钠和路易斯酸作用下，将羧酸甲酯还原为醇，得到关键中间体N
‑
Boc氨基醇。
[0021]该方法存在合成路线较长的问题，其次酰氯、溴代试剂使用上不方便，铜催化偶联和不对称还原胺化步骤中，需要使用到较多的金属铜、还原酶；此外，该专利中并未指出经过还原胺化后，产物的对映体过量情况。
[0022]综上所述，现有报道的制备工艺中，沙库必曲关键手性中间体N
‑
Boc氨基醇(10
‑
a)的制备，一方面受到原料、反应试剂、后处理工艺等方面的限制，另外一方面合成路线长、非对映异构体比例低、环境不友好等问题，导致了生产成本高，操作繁琐，不利于工业化。因此，开发出关键手性中间体N
‑
Boc氨基醇(10
‑
a)更简便、经济和便于工业化的生产路线，具有重要意义。
[0023]相对于目前已报道路线本申请路线具有收率高，操作简便可实现连续化操作便于工艺放大生产，所用原料价格低廉易得，成本低等。
[0024]相对于目前已报道路线本申请路线具有收率高，操作简便可实现连续化操作便于工艺放大生产，所用原料价格低廉易得，成本低等。具体地，
[0025]1、本申请工艺路线所用的辅料如氢氧化钠，盐酸，甲磺酰氯等均为工业化大生产常用物料，价格便宜易得，经济型极好生产成本低廉。
[0026]2、本申请工艺路线中多个中间体无需分离纯化可进行连续化投料生产，可有效降低工业生产的能耗及人工成本，如实施例1减压回收溶剂后可直接进行实施例2，实施例1步骤2中分出的有机相可直接进行成盐操作得到的产物进入水相直接进行实施例3，实施例7步骤6中包含三步反应以甲苯为溶剂可实现一锅法操作，同时完成产物(10
‑
a)的纯化。

技术实现思路

[0027]本专利技术涉及沙库必曲中间体的制备工艺，通过本专利技术所公开方法的实施，可以高效制备关键中间体N
‑
Boc氨基醇[式(10)和式(10
‑
a)]。所述的中间体可用于中性内肽酶(NEP)抑制剂或其前药，尤其地，包含γ
‑
氨基
‑
δ
‑
联苯
‑
α
‑
甲基烷酸或酯的骨架的NEP抑制剂，如沙库必曲等。该工艺路线原料便宜、操作简便、对设备无特殊要求、生产成本低，适用
于工业化生产，具有极大的应用潜力和商业化价值。并且本发还提供了制备化合物(10
‑
a)的中间体。
[0028]具体地，一方面，本专利技术提供一种化合物(10)的制备工艺，其包括以下步骤：
[0029][0030]步骤a：化合物(6)与化合物(M)在催化剂作用下反应得到化合物(7)，其中，
[0031]“*”表示化合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物(10)的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤a：化合物(6)与化合物(M)在催化剂作用下反应得到化合物(7)，其中，“*”表示化合物(6)和化合物(7)均为R构型或S构型；优选地，“*”表示化合物(6)和化合物(7)均为R构型；R1为F、Cl、Br、I或
‑
OR3，R3表示C1‑6烷基或C1‑6杂烷基；R2为其中X为Cl、Br或I；Pg1为氨基保护基；化合物(10)为结构：其中，“*”表示化合物(10)为R构型或S构型，优选地，“*”表示化合物(10)为R构型。2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述催化剂为亚铜盐，优选地为CuI、CuBr、CuCl或CuCN；所述氨基保护基为苄氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙基氧羰基、异丁基氧羰基、笏甲氧基羰基、烯丙氧羰基或三甲基硅乙氧羰基；或所述反应是在干燥无氧条件下进行的，优选地，所述反应是在干燥无氧条件下通入氮气保护进行的；或所述反应的反应温度为
‑
60℃～0℃，优选反应温度为
‑
45℃～0℃，更优选反应温度为
‑
30℃～
‑
10℃，最优选反应温度为
‑
20℃～
‑
15℃；或所述反应的反应时间为0.5h～3h；优选反应时间为0.8h～2h；更优选反应时间为1h～1.5h；最优选反应时间为1h。3.根据权利要求1
‑
2任意一项所述的工艺，其特征在于，所述反应的反应溶剂为第一溶剂，所述第一溶剂为有机非质子溶剂；优选地，所述有机非质子溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲苯、环戊烷甲醚、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙醚，或其任意组合。4.根据权利要求1
‑
3任意一项所述的工艺，所述化合物(6)与化合物(M)的反应摩尔当量比为1：0.7～2，优选1：1～2，更优选1：1～1.5，最优选1：1。5.根据权利要求1
‑
4任意一项所述的工艺，其特征在于，还包括以下步骤：
其中，“*”表示化合物(7)、化合物(8)和化合物(9)均为R构型或S构型，优选地，“*”表示化合物(7)、化合物(8)和化合物(9)均为R构型；步骤b：化合物(7)在第二溶剂中和第一加热条件下反应得到化合物(8)；其中优选地，所述反应时间为0.3h～2h，更选地，所述反应时间为0.3h～1h，最优选地，所述反应时间为0.5h；步骤c：化合物(8)在第三溶剂中和第二加热条件下与碱进行水解反应得到化合物(9)；其中，优选地，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾或甲醇钠或其任意组合；优选地，所述化合物(8)和碱的摩尔当量比为1：(0.9～5)，更优选地，所述化合物(8)和碱的摩尔当量比为1：(1～4)，更进一步优选地，所述化合物(8)和碱的摩尔当量比为1：(2～4)，最优选地，所述化合物(8)和碱的摩尔当量比为1：3.75；优选地，所述反应时间为1h～5h，更选地，所述反应时间为2h～4h，最优选地，所述反应时间为3h。6.根据权利要求5所述的工艺，其特征在于，所述第一加热条件和第二加热条件下的加热温度各自独立地为80℃～150℃，优选地为100℃～150℃，进一步优选地为110℃～130℃，最优选地为120℃；优选地，所述第一加热条件和第二加热条件下的加热温度为相同温度；或，所述第二溶剂和第三溶剂各自独立地为正丁醇、苯、甲苯、乙二醇二甲醚、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺；优选地，所述第二溶剂和第三溶剂为相同溶剂。7.根据权利要求5或6所述的工艺，其特征在于，所述步骤b反应结束后不经后处理直接加入碱进行步骤c的反应。8.根据权利要求5
‑
7任意一项所述的工艺，其特征在于，还包括以下步骤：其中，“*”表示化合物(9)和化合物(10)均为R构型或S构型，优选地，“*”表示化合物(9)和化合物(10)均为R构型；步骤d：化合物(9)通过氨基保护反应得到化合物(10)。9.根据权利要求1
‑
8任意一项所述的工艺，其特征在于，所述化合物(6)由以下步骤制备而成：
其中，化合物(2)、化合物(3)、化合物(4a)、化合物(4)和化合物(5)上的“*”表示化合物(2)、化合物(3)、化合物(4a)、化合物(4)和化合物(5)均为S构型，化合物(6)上的“*”表示化合物(6)为R构型；或，化合物(2)、化合物(3)、化合物(4a)、化合物(4)和化合物(5)上的“*”表示化合物(2)、化合物(3)、化合物(4a)、化合物(4)和化合物(5)均为R构型，化合物(6)上的“*”表示化合物(6)为S构型；Pg2为羟基保护基，优选为甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基或硝基磺酰基；R1和Pg1具有如权利要求1所述的定义；步骤a
’
：化合物(2)与羟基保护试剂通过羟基保护反应得到化合物(3)；优选地，所述化合物(2)与羟基保护试剂的摩尔当量比为1：(1～3)，更优选地，所述化合物(2)与羟基保护试剂的摩尔当量比为1：(1～2)，更进一步优选地，所述化合物(2)与羟基保护试剂的摩尔当量比为1：(1.2～1.5)，最优选地，所述化合物(2)与羟基保护试剂的摩尔当量比为1：1.3；步骤b
’
：化合物(3)与酸HY反应得到化合物(4a)；优选地，所述酸HY为盐酸、氢溴酸、甲酸、氢碘酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：稂琪伟，赵金辉，刘创基，张紫恒，丁小兵，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：