一种淋巴管生成诱导剂的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种淋巴管生成诱导剂的用途。淋巴管生成诱导剂可用于治疗个体的嗜神经病毒感染，尤其是病毒性脑炎及炎症相关中枢神经损伤。淋巴管生成诱导剂可以促进硬脑膜淋巴管生成和功能、增强淋巴循环，阻断过度中枢神经炎症反应等，从而增强机体抵抗致死性中枢神经系统病毒感染、降低病毒性脑炎、降低神经细胞和中枢神经组织的损伤。本发明专利技术还公开了单抗恩利在制备治疗个体的嗜神经病毒感染药物中的用途，尤其适用于存在VEGFR

【技术实现步骤摘要】
一种淋巴管生成诱导剂的用途


[0001]本专利技术属于生物医药领域，涉及淋巴管生成诱导剂的用途，尤其涉及一种淋巴管生成诱导剂在制备药物中的用途，用于治疗个体的嗜神经病毒感染。其中，淋巴管生成诱导剂可以促进脑和中枢神经系统中淋巴管的生成，所述的淋巴管生成诱导剂包括血管内皮细胞生长因子(VEGF)家族的多个成员，尤其是VEGF
‑
C。

技术介绍

[0002]感染性脑炎是由各种病原体感染引起的脑实质炎症,是一种严重的神经系统疾病,影响世界公共卫生安全。感染性脑炎炎性病变蔓延或炎性病变呈纤维化则脑细胞损伤、坏死已不可逆，将影响脑神经、脑血管的正常功能，不利于脑功能恢复和预后。故在感染性脑炎病程早期即应开展及时、合理的治疗。
[0003]在美国，每年每10万人口中约有7人因脑炎住院。20
‑
50％归因于病毒。病毒感染是中枢神经系统脑炎的主要原因。病毒性脑炎的发生是由于病毒感染的脑实质，通常伴有脑膜炎，从而产生脑膜脑炎。通常的情况是急性疾病伴弥漫性炎症过程，严重影响大脑功能，有时是不可逆转的。病毒传入中枢神经系统(CNS)的结果是由宿主免疫应答和感染病毒的神经毒力共同决定的。病毒性脑炎引起脑实质的急性炎症，是人类发病和死亡的重要原因。越来越多种类的病毒可引起病毒性脑炎。疱疹病毒和虫媒病毒是世界上最重要的病原。其中，单纯疱疹病毒是西方国家成人脑炎最常见的病因。单纯疱疹病毒(HSV)是疱疹病毒科疱疹病毒假亚科的一员。它可能导致毁灭性的中枢神经系统感染,如单纯疱疹病毒性脑炎(HSE)，这是致命的，会导致显著的神经系统疾病(包括行为干扰和局部神经损伤)。据统计，全球HSE的发病率为每年(1.5～7)人/10万。随着阿昔洛韦等抗病毒药物的应用，HSE病死率已从79％降至20％以下，但幸存者的致残率仍高达58％，给患者家庭及社会带来沉重负担。此外，寨卡病毒(ZIKV)和流行性乙型脑炎病毒(JEV) 等都是亲神经的黄病毒，属于黄病毒科。由JEV引起的日本脑炎(JE)在许多亚洲国家是最常见的脑炎，估计每年有68,000例临床病例和10,000
‑
15,000 例相关死亡。ZIKV导致了2014
‑
2015年美洲地区大规模且不断扩大的疾病大流行，是一种新兴的黄病毒，具有越来越大的全球重要性，已被证实可导致严重的急性感染、先天性小头畸形和病毒性脑炎。
[0004]目前对嗜神经病毒引起的脑炎、神经症状或死亡尚无有效的治疗方法。免疫调节剂可用于治疗脑炎，或作为抗病毒药物的辅助药物，或是在没有有效的抗菌剂时作为单一疗法。糖皮质激素可能是使用最广泛的药物，其作用尚不确定。有报道显示，干扰素治疗对西尼罗河病毒或圣路易脑炎病毒引起的虫媒病毒感染可能有好的效果，但在日本脑炎患者的随机试验显示，干扰素对其没有作用。静脉注射含有高滴度病毒特异性抗体的免疫球蛋白也不能改变西尼罗河病毒脑炎患者的预后。因此，寻找新的药物对于治疗病毒性脑炎及抵抗嗜神经病毒感染方面具有重要的意义。
[0005]VEGF
‑
C是一种淋巴管的特异生长因子。它主要通过其受体VEGFR
‑
3作用于淋巴内皮细胞(LECs)，促进其生存、生长及迁移，从而促进淋巴管的生成。除此之外，VEGF
‑
C还能够
作用于VEGFR
‑
3和VEGFR
‑
2促进血管生成，调节血管通透性。将VEGFR
‑
3配体重组VEGF
‑
C和AAV
‑
VEGF
‑
C通过小脑延髓池注射到脑脊液中，能够重构在脑窦和矢状窦的硬脑膜汇合处的脑膜淋巴管。研究证实，在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中，筛网板附近的淋巴管发生了依赖VEGF
‑
C/VEGFR
‑
3通路的淋巴管生成，有助于中枢神经系统源性抗原和细胞的排出。依赖VEGF
‑
C的脑膜淋巴管生成被证明会显著增强抗PD
‑
1/CTLA
‑
4检查点联合治疗在脑肿瘤模型中的有效性。另外， VEGF
‑
C可调节巨噬细胞诱导的抗细菌感染反应。已有文章证实VEGF
‑
C可抑制细菌感染时TLR4诱导的过度炎症和脓毒性休克。除此之外，巨噬细胞可以利用VEGFR
‑
3/VEGF
‑
C轴增强吞噬作用和细菌清除作用，同时抑制炎性小体激活和巨噬细胞凋亡。而在诱导脑膜淋巴管生成，增强脑膜淋巴管功能抑制嗜神经病毒感染及病毒性脑炎和神经损伤等方面的应用尚未见报道。
[0006]此外，在临床中存在大量淋巴循环较弱的病人，例如患有肿瘤、动脉粥样硬化的病人，他们难以通过增强淋巴循环抵抗嗜神经病毒感染。现有技术中未见采用TNF
‑
α抑制剂治疗嗜神经病毒感染后的炎症反应和神经细胞的死亡的报道。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是为解决现有技术的缺陷，提供一种淋巴管生成诱导剂的用途，尤其是一种淋巴管生成诱导剂在制备药物中的用途，用于治疗个体的嗜神经病毒感染。淋巴管生成诱导剂是一种抵抗嗜神经病毒感染、治疗病毒性脑炎和神经损伤的有效药物。淋巴管生成诱导剂制备抵抗嗜神经病毒感染及病毒性脑炎药物的用途极具临床价值和应用前景。本专利技术还提出在嗜神经病毒感染、病毒性脑炎、在炎症相关中枢神经损伤和疾病方面，尤其是 VEGFR
‑
3突变或者脑淋巴管功能障碍的病患中，使用靶向TNF受体的单抗恩利，阻断神经细胞和巨噬细胞及小胶质细胞之间的crosstalk，有效阻断炎症反应和神经细胞的死亡，降低死亡率。
[0008]本专利技术一方面提供了一种淋巴管生成诱导剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗个体的嗜神经病毒感染。
[0009]作为优选，所述嗜神经病毒感染包括嗜神经病毒感染引起的炎症相关中枢神经疾病，其包括给予所述个体施用淋巴管生成诱导剂；所述淋巴管生成诱导剂用于促进所述个体大脑和/或中枢神经系统淋巴管生成，增强淋巴管功能。
[0010]作为优选，所述嗜神经病毒感染包括嗜神经病毒感染引起的病毒性脑炎，其包括给予所述个体施用有效剂量的淋巴管生成诱导剂。
[0011]在一些具体的实施方式中，所述淋巴管生成诱导剂包括VEGF
‑
A， VEGF
‑
B，VEGF
‑
C或VEGF
‑
D。
[0012]作为优选，所述淋巴管生成诱导剂包括VEGF
‑
C。
[0013]作为优选，所述嗜神经病毒包括并不限于狂犬病毒、寨卡病毒、流行性乙型脑炎病毒、单纯疱疹病毒、水泡性口炎病毒。
[0014]作为优选，所述药物为注射剂，所述淋巴管生成诱导剂为蛋白质形式。
[0015]嗜神经病毒感染会引起脑内VEGF
‑
C及VEGFR
‑
3的高表达。当经颅骨本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种淋巴管生成诱导剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗个体的嗜神经病毒感染。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述嗜神经病毒感染包括嗜神经病毒感染引起的炎症相关中枢神经疾病，其包括给予所述个体施用淋巴管生成诱导剂；所述淋巴管生成诱导剂用于促进所述个体大脑和/或中枢神经系统淋巴管生成，增强淋巴管功能。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述嗜神经病毒感染包括嗜神经病毒感染引起的病毒性脑炎，其包括给予所述个体施用有效剂量的淋巴管生成诱导剂。4.根据权利要求1
‑
3任一所述的用途，其特征在于，所述淋巴管生成诱导剂包括VEGF
‑
A，VEGF
‑
B，VEGF
‑
C或VEGF
‑
D。5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述淋巴管...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏滨，王红艳，齐琳琳，李小静，
申请(专利权)人：中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，
类型：发明
国别省市：