FGF-21配制品制造技术

本申请提供了药物配制品，所述药物配制品包含FGF

【技术实现步骤摘要】
FGF
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21配制品
本申请是申请日为2019800557552的中国专利申请(申请日：2019年7月2日，专利技术名称：FGF
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21配制品)的分案申请。对经由EFS
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WEB电子提交的序列表的引用
[0001]随本申请提交的电子提交的序列表(名称：3338_133PC01_Se qListing.txt；大小：5,532字节；以及创建日期：2019年6月26日)的内容通过引用以其整体并入本文。背景


[0002]本申请尤其涉及包含FGF
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21多肽例如修饰的FGF
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21多肽的配置品，所述配制品使用螯合剂(例如，DTPA)、表面活性剂(例如，PS80)稳定化，并且具有特定pH范围(例如，约7.1)，所述配制品用于经由各种途径施用，包括例如皮下施用。

技术介绍

[0003]成纤维细胞生长因子(FGF)是在发育和成人组织中广泛表达的多肽(Baird等人,Cancer Cells,3:239
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243,1991)，所述多肽在多种生理功能中起关键作用(McKeehan等人,Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.59:135
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176,1998；Burgess,W.H.等人,Annu.Rev.Biochem.58:575
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606(1989)。根据文献，FGF家族由至少22个成员组成(Reuss等人,Cell Tissue Res.313:139
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157(2003))。
[0004]FGF
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21可用于治疗与纤维化相关的疾病和病症。“纤维化”是器官或组织中过量纤维结缔组织的形成。纤维组织的过量沉积与可能导致器官或组织功能受损的病理状况相关。受影响的器官可以包括肺(肺(lung)或肺部(pulmonary)纤维化)、肝脏(肝脏(liver)或肝(hepatic)纤维化)、肾脏(肾脏(kidney)或肾(renal)纤维化)和心脏(heart)(心脏性(cardiac)纤维化)。纤维化还可影响其他组织和器官，包括关节、皮肤、肠道、骨髓等。示例性纤维化病症或疾病包括但不限于影响肝脏的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；影响肾脏的糖尿病肾脏疾病和糖尿病肾病；和影响心脏的代谢性心力衰竭。例如，NASH的特征是极少饮酒或不饮酒的人的肝脏中的脂肪堆积、炎症和损伤，并且所述疾病可导致肝硬化。NASH往往在超重或肥胖的中年人中诊断出，所述中年人常常具有升高的某些脂质的血液水平和糖尿病或前驱糖尿病。
[0005]已经报道FGF
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21具有在体内经受蛋白水解、在体外形成聚集体、并且经受脱酰胺化的倾向(Gimeno和Moller,Trends Endocrinol Metab.2014年6月；25(6):303
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11；美国专利号8,361,963；Hecht等人,PLoS One.2012；7(11):e49345；美国专利公开号2007/0293430；WO 2006/0065582)，从而潜在地限制了含有FGF
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21的药物组合物的储存期限。治疗性多肽的聚集体和脱酰胺形式可能潜在地增加免疫原性(参见U.S.Department of Health and Human Services,“Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products,”2014年8月；Subramanyam(编辑),“Therapeutic Protein Immunogenicity Focus Group Newsletter,”American Association of Pharmaceutical Scientists,第1
卷,第3期(2011年12月))。
[0006]本公开文本尤其解决了对药物配制品的需要，所述药物配制品解决与包含FGF
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21多肽、且特别是修饰的FGF
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21多肽的药物配制品的生产相关的问题。

技术实现思路

[0007]本公开文本提供了药物配制品，所述药物配制品包含成纤维细胞生长因子21(FGF
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21)多肽，例如修饰的FGF
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21多肽，以及氨基多羧酸阳离子螯合剂，如二乙烯三胺五乙酸(也称为喷替酸或DTPA)，其中所述配制品与不含有所述氨基多羧酸阳离子螯合剂的参考配制品相比具有改善的稳定性。这些药物配制品相对于本领域已知的替代性配制品展现出一种或多种增强作用，例如，例如当40℃下储存约一个月时的较低的脱酰胺化速率，和/或当例如在40℃下储存约一个月时的较低的高分子量(HMW)聚集速率。
[0008]所公开的配制品中氨基多羧酸阳离子螯合剂的存在还缓和FGF
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21多肽氧化、且特别是甲硫氨酸氧化。例如，配制品中DTPA的存在可以缓和或防止在25℃和/或40℃下对应于SEQ ID NO:3的氨基酸1和/或氨基酸169的一个或多个FGF
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21甲硫氨酸(或SEQ ID NO:1和2中的相应甲硫氨酸)的氧化。
[0009]在一些方面，所述DTPA阳离子螯合剂的存在量在约10μM与约100μM DTPA之间、在约20μM与约90μM DTPA之间、在约30μM与约80μMDTPA之间、在约25μM与约75μM DTPA之间、在约40μM与约60μM DTPA之间、在约30μM与约70μM DTPA之间、或在约40μM与约70μM DTPA之间。在其他方面，所述DTPA阳离子螯合剂的存在量为约40μM、约45μM、约50μM、约55μM、或约60μM DTPA。
[0010]在本文公开的药物配制品的一些方面，所述配制品的pH高于6.5、高于6.6、高于6.7、高于6.8、高于6.9、高于7.0、高于7.1、高于7.2、高于7.3、高于7.4或高于7.5。
[0011]在一些实施方案中，所述pH在约6.7与约7.5之间、在约6.8与约7.5之间、在约6.9与约7.4之间、在约7.0与约7.3之间、在约7.1与7.2之间、在约7.1与约7.3之间、在约7.1与约7.4之间或在约7.1与约7.5之间。在一些方面，所述pH是约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5。在一些方面，所述药物配制品比pH为6.5的参考配制品更稳定。
[0012]在一些方面，本文公开的药物配制品进一步包含表面活性剂，例如非离子表面活性剂。在一些方面，所述非阴离子表面活性剂是聚山梨醇酯，例如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)。在一些方面，所述聚山梨醇酯80表面活性剂的存在量为约0.01％至约0.1％(w/v)、约0.02％至约0.09％(w/v)、约0.03％至约0.08％(w/v)、约0.04％至约0.07％(w/v)或约0.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物配制品，所述药物配制品包含聚乙二醇化的成纤维细胞生长因子21(FGF
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21)多肽和氨基多羧酸阳离子螯合剂，其中所述氨基多羧酸阳离子螯合剂包括二乙烯三胺五乙酸(DTPA)。2.根据权利要求1所述的药物配制品，其中所述聚乙二醇化的FGF
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21多肽包含SEQ ID NO:2中所示的序列(PEG
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FGF
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21)。3.根据权利要求1所述的药物配制品，其中所述聚乙二醇化的FGF
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21多肽以约1mg/ml和约40mg/ml之间的浓度存在。4.根据权利要求3所述的药物配制品，其中所述聚乙二醇化的F...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：