基于CRBN配体诱导FGFR3-TACC3降解的化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种基于CRBN配体诱导FGFR3

【技术实现步骤摘要】
基于CRBN配体诱导FGFR3
‑
TACC3降解的化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化合物合成领域，尤其涉及一种基于CRBN配体诱导FGFR3
‑
TACC3降解的化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)，是一类单次跨膜酪氨酸激酶受体(RTK)。它的4个受体亚型(FGFR1
‑
4)对应多达18个成纤维细胞生长因子(FGFs)配体。FGF配体结合相对应受体后使其发生二聚化，进一步激活下游PI3K、MAPK和JNK等信号通路。FGFR信号调控异常与肿瘤的发生和发展、介导耐药性以及和肿瘤微环境中的免疫逃逸和血管生成密切相关。而FGFR信号通路的异常激活主要是由FGFR的基因改变引起，包括扩增、激活突变和基因融合。其中，FGFR基因融合已成为医药领域关注的焦点，主要原因在于其高发率和高致癌性。研究表明，除了正常生理作用外，FGF和FGFR亦可能作为致癌基因，不仅可驱动肿瘤细胞的增殖，还可介导肿瘤细胞对细胞毒性剂和靶向剂的耐药性。FGFR易通过基因扩增、点突变和染色体易位等形式异常激活。在鳞状非小细胞肺癌、乳腺癌及食道癌中观察到了FGFR1的扩增，在胃癌和乳腺癌中发现了FGFR2的扩增，在膀胱癌、子宫内膜癌和肺鳞状细胞癌中观察到FGFR的激活点突变，在多发性骨髓瘤中观察到易位、FGFR3的扩增和突变。因此，FGFR各亚型的异常可能与肿瘤的发生发展密切相关，FGFR已成为一个极具吸引力的肿瘤治疗靶点，多个FGFR小分子抑制剂正处于临床研究阶段。
[0003]FGFR3
‑
TACC3已成为治疗癌症以及克服酪氨酸激酶抑制剂耐药的重要靶标，亟需解析其潜在的促癌分子机制并发现其有效的抑制剂。研究表明，抑制FGFR往往需要将药物长期维持在较高的浓度，有可能造成严重的副作用，长期使用会导致耐药问题，降低FGFR抑制剂的抗肿瘤效果。并且多靶点FGFR小分子抑制剂由于缺乏选择性，可能存在较多的毒副作用。因此，亟待开发一种抗肿瘤效果优于FGFR抑制剂，并可以降低药物使用剂量，减轻毒副作用的新型FGFR3
‑
TACC3选择性蛋白降解靶向联合体(PROTACs)。
[0004]Cereblon是由人类CRBN基因编码的蛋白，CRBN同源基因是高度保守的，这表明它在生理学中的重要性。Cereblon与损伤DNA结合蛋白1(DDBl)、Cullin
‑
4A(CUL4A)以及Cullin
‑
1调节器(ROCI)组成E3泛素连接酶复合体，该复合体能泛素化一系列蛋白，但具体机制尚不清楚。Cereblon泛素化靶蛋白导致成纤维细胞生长因子8(FGF8)和成纤维细胞生长因10(FGF10)增多，说明泛素化酶复合体对于胚胎肢体生长十分重要。研究表明，BGJ398是一种有效的选择性FGFR抑制剂，对FGFR1、FGFR2、FGFR3的选择性比FGFR4和VEGFR2高40倍以上。Ⅰ期临床试验中，BGJ398在有FGFR基因畸变的晚期实体瘤患者中显示了很强的抗肿瘤活性、良好的耐受性和安全性，其中最大耐受剂量为125mg
·
d
‑1。一项Ⅱ期临床试验评估BGJ398的毒性可以控制，并且对含FGFR2融合的化疗难以治疗的胆管癌具有明显的肿瘤抑制活性。另一项Ⅱ期临床试验评估BGJ398对有FGFR3突变的膀胱尿路上皮癌患者的疗效，受试者每4周给药3周，125mg
·
d
‑1，直至出现不可耐受的毒性反应或疾病进展，总缓解率为
25.4％，另外38.8％患者疾病稳定。
[0005]本专利技术将利用CRBN和化合物BGJ398，开发新型新型FGFR3
‑
TACC3选择性蛋白降解靶向联合体(PROTACs)。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种基于CRBN配体诱导FGFR3
‑
TACC3降解的化合物及其药物组合物，该化合物不仅具有优异的FGFR3
‑
TACC3蛋白降解作用和抗癌活性，还能减轻对人体的毒副作用，可用于制备抗肿瘤药物。
[0007]本专利技术的技术方案如下：
[0008]一种基于CRBN配体诱导FGFR3
‑
TACC3降解的化合物，包括式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物：
[0009][0010]其中，X为其中，X为n、m、h分别独立地为1
‑
5的整数。
[0011]本专利技术通过使用连接链将FGFR小分子抑制剂和E3泛素连接酶复合体中Cereblon蛋白配体进行连接制得一种蛋白降解靶向联合体(PROTACs)双功能小分子，通过对FGFR3
‑
TACC3进行泛素化标记，能够选择性诱导FGFR3
‑
TACC3蛋白降解，具有较好的抗肿瘤活性。
[0012]优选的，n为1，m为3或4，h为2。优选的化合物具有较好的诱导FGFR3
‑
TACC3降解作用和抗肿瘤活性。
[0013]最优选的，X为优选的化合物具有更好的诱导FGFR3
‑
TACC3降解作用和抗肿瘤活性。
[0014]本专利技术所述的化合物还包括式(I)所示的化合物的立体异构体。本专利技术化合物的所有立体异构体，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及他们的混合物(如外消旋物)，均包括在本专利技术的范围内。
[0015]本专利技术所述的化合物还包括式(I)所示的化合物的互变异构体。属于“互变异构
体”或“互变异构形式”是指经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。
[0016]本专利技术所述的化合物还包括式(I)所示的化合物的衍生物的前药，式(I)所示的化合物的衍生物自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
[0017]本专利技术所述的化合物还包括式(I)所示的化合物的药学上可接受的盐包括与下列酸形成的加成盐：盐酸、氢嗅酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、茶二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸或苯甲酸；以及盐酸、氢嗅酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸或琉珀酸的酸成盐。
[0018]本专利技术还提供了式(I)所示的化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0019](1)将式(VII)所示的化合物与式(Ⅱ)所示的化合物溶于有机溶剂，反应得到式(Ⅲ)所示的化合物；
[0020](2)将取代苯胺和固体三光气反应；在加入式(Ⅲ)所示的化合物进行反应，得到式(IV)所示的化合物；
[0021](3)将式(IV)所示的化合物脱除Boc保护，得到式(V)所示的化合物；
[0022](4)将式(
Ⅵ
)所示的化合物、式本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于CRBN配体诱导FGFR3
‑
TACC3降解的化合物，其特征在于，包括式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物：其中，X为其中，X为n、m、h分别独立地为1
‑
5的整数。2.根据权利要求1所述的基于CRBN配体诱导FGFR3
‑
TACC3降解的化合物，其特征在于，n为1，m为3或4，h为2。3.一种如权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将式(VII)所示的化合物与式(Ⅱ)所示的化合物溶于有机溶剂，反应得到式(Ⅲ)所示的化合物；(2)将取代苯胺和固体三光气反应；在加入式(Ⅲ)所示的化合物进行反应，得到式(IV)所示的化合物；(3)将式(IV)所示的化合物脱除Boc保护，得到式(V)所示的化合物；(4)将式(
Ⅵ
)所示的化合物、式(V)所示的化合物、缩合剂溶于有机溶剂进行反应，得到式(I)所示的化合物；
其中，X为其中，X为n、m、h分别独立地为1
‑
5的...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈凌峰，马琳，郑璐璐，尹丽娜，郑雷，梁广，
申请(专利权)人：杭州医学院，
类型：发明
国别省市：