一种双靶点多聚体化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种双靶点多聚体化合物及其应用，属于药物领域。所述双靶点多聚体化合物有比单靶点显像剂和治疗剂获得更高的灵敏度、更高的肿瘤摄取值和肿瘤

【技术实现步骤摘要】
一种双靶点多聚体化合物及其应用


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种双靶点多聚体化合物及其应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，其发生是一个多因子、多步骤的复杂过程。肿瘤的发生发展过程不仅是肿瘤细胞变化还与肿瘤微环境中多个非癌细胞密切相关。恶性肿瘤在肿瘤间和肿瘤内均具有高度不同的表型和分子特征称作肿瘤异质性，肿瘤的异质性导致在同一肿瘤实体中或原发肿瘤与转移病变间出现受体的表达水平和类型不同，并且受体表达可能随着疾病进展和治疗后诱导而改变[1]。肿瘤异质性是实现临床精准诊治、克服耐药问题的重大挑战，对临床诊断和治疗提出了挑战。传统单靶标探针通常只能反映一种生物靶标情况，不能全面可视化肿瘤细胞，一些病灶可能被遗漏导致假阴性诊断结果。因此，根据肿瘤中多个靶标的变化制备多靶点成像剂和治疗剂有望更全面反映肿瘤生物靶标的变化，达到更好的诊断和治疗效果。
[0003]双靶点化合物或药物是由两个相同或者不同的配体通过连接子共价连接，即同型二聚体和异型二聚体。二聚体成像剂及放射治疗剂通过长度可调的柔性或刚性连接子共价连接，能够靶向同一肿瘤实体中的不同生物靶标，增加靶可视化灵敏度，解决普遍存在肿瘤异质性引起的生物靶标表达差异引起的肿瘤显像灵敏度有限的问题。二聚体与单体相比，能模拟抗体的多价相互作用获得更高的结合亲和力，导致更紧密的靶结合、更高的肿瘤摄取以及更高的肿瘤
‑
背景比和延长的肿瘤保留时间。这种改善被认为是增加靶向受体数量，增加局部配体浓度和增加结合动力学的结果。首先，它们可以通过协同增加与靶标的结合亲和力来提高检测的灵敏度。其次，二聚体示踪剂靶向肿瘤表面或间质两种受体，提高肿瘤检测的特异性。因此，二聚体成像剂或治疗剂有望提高肿瘤诊疗的效果。
[0004]肿瘤病灶内占体积的90％左右是由间质细胞组成，而肿瘤细胞仅占10％左右[2]。肿瘤间质的主要成分为癌相关成纤维细胞(CAF，cancer associated fibroblasts)，它高表达成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast activation protein，FAP)，FAP是一种膜丝氨酸蛋白酶，具有二肽基肽酶及胶原酶两种活性，能降解二肽及I型胶原。FAP在癌症相关的成纤维细胞和肿瘤微环境的细胞外基质中高度上调，选择性地表达于90％以上的上皮恶性肿瘤基质成纤维细胞表面，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤等，但在正常人组织中一般无表达，仅存在于宫颈和子宫内膜，在胚胎发育过程中短暂表达[3]。因此，FAP 是肿瘤发生发展过程中重要的生物标靶，对肿瘤的诊断、治疗评估和研究至关重要。
[0005]前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen，PSMA)是一种跨膜蛋白，在近90％的前列腺癌组织中呈高表达，其表达量与肿瘤的分化程度、转移倾向以及对激素治疗的敏感性等均显著相关。此外，PSMA在多种实体肿瘤相关的新生血管内皮细胞中也有表达，如肺癌、乳腺癌、结直肠癌、甲状腺癌、胃腺癌、肾癌及其他实体瘤，而在正常组织的新生血管中无表达。因此，PSMA也被认为是一种靶向肿瘤新生血管的特异性标志物。
[0006]生长抑素受体(SSTR，somatostatin receptors)是一种具有7个跨膜区段的糖蛋白，属于G蛋白偶联受体家族。SSTR不仅在神经内分泌肿瘤细胞(NET，neuroendocrine tumors) 表面高表达，包括胰腺内分泌肿瘤(胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、VIP瘤)、垂体腺瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、类癌、甲状腺髓样癌、小细胞肺癌等，而某些非神经内分泌肿瘤，如导致肿瘤性骨软化症的肿瘤亦会高度表达SSTR。因此，SSTR也是个特异性肿瘤标志物。
[0007]专利申请CN111699181A公开了一种基于FAP抑制剂化合物结构，报道了正电子核素
68
Ga和
18
F以及治疗核素
177
Lu的标记的探针如：
68
Ga
‑
FAPI
‑
04、
18
F
‑
NOTA
‑
FAPI42和
177
Lu
‑
FAPI
‑
04(如下结构所示)。但目前报道的探针存在摄取值不高，诊断的灵敏度和治疗效果有待提高，迫切需要发展新的诊疗放射性药物。
[0008][0009]综上所述，肿瘤在发生发展过程中肿瘤细胞和肿瘤微环境中存在多个生物标志物如 PSMA，SSTR和FAP等。单个靶点成像剂只能反应肿瘤中单个生物标志物表达状况对肿瘤的诊断和预后的灵敏性受限，不能更多和更全面的显示肿瘤中多个重要生物标志物表达状况。

技术实现思路

[0010]为解决上述问题，本专利技术提供以下技术方案：
[0011]第一方面，本专利技术提供一种式(A)所示化合物或其药学上可接受的盐，
[0012][0013]其中，m为1
‑
20的正整数(例如：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19或20)，n为1
‑
20的正整数(例如：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17、18、19或20)，p为1
‑
20的正整数(例如：1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)，R1包括选自以下结构：
[0014][0015]R2包括选自以下结构：
[0016][0017]R3包括选自以下结构：
[0018][0019]在一些实施例中，所述式(A)所示化合物包括选自：式(C)化合物、式(D)化合物、式(E)化合物或式(F)化合物，
[0020][0021][0022]其中，m为1
‑
20的正整数(例如：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19或20)，n为1
‑
20的正整数(例如：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)，p为1
‑
20的正整数(例如：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。
[0023]在一些实施例中，所述式(A)化合物包括选自：NOTA
‑
PSMA
‑
FAPI
‑
01化合物或NOTA
‑
PSMA
‑
FAPI
‑
02化合物、NOTA
‑
TATE
‑
FAPI化合物或DOTA
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(A)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，m为1
‑
20的正整数，n为1
‑
20的正整数，p为1
‑
20的正整数，R1包括选自以下结构：R2包括选自以下结构：R3包括选自以下结构：
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，所述式(A)所示化合物包括选自：式(C)化合物、式(D)化合物、式(E)化合物或式(F)化合物，
其中，m为1
‑
20的正整数，n为1
‑
20的正整数，p为1
‑
20的正整数。3.根据权利要求1
‑
2任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，所述式(A)所示化合物包括选自：NOTA
‑
PSMA
‑
FAPI
‑
01化合物或NOTA
‑
PSMA
‑
FAPI
‑
02化合物、NOTA
‑
TATE
‑
FAPI化合物或DOTA
‑
TATE
‑
FAPI化合物，
4.一种式(B)所示化合物或其药学上可接受的盐，所述式(B)所示化合物包括选自：式(G)化合物、式(H)化合物、式(J)化合物、式(K)化合物或式(L)化合物，
其中，m为1
‑
20的正整数，n为1
‑
20的正整数，p为1
‑
20的正整数。5.一种式(B)所示化合物或其药学上可接受的盐，所述式(B)所示化合物包括选自：
[
18
F]AIF
‑
PSMA
‑
FAPI
‑
01、[
18
F]AIF
‑
PSMA
‑
FAPI
...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡孔珍，李洪生，李莉，钟嘉伟，
申请(专利权)人：南方医科大学南方医院，
类型：发明
国别省市：