【技术实现步骤摘要】
苯并咪唑衍生物作为ERBB酪氨酸激酶抑制剂用于治疗癌症
[0001]本申请是申请日为2015年3月19日,申请号为201580023803.1,名称为“苯并咪唑衍生物作为ERBB酪氨酸激酶抑制剂用于治疗癌症”的中国专利技术专利申请的分案申请。
[0002]相关申请案的交叉参考
[0003]本申请案要求2014年3月20日申请的美国临时申请案第61/968,225号的优先权的权利,其披露内容以全文引用的方式并入本文中。
[0004]本文中提供苯并咪唑衍生物和其医药组合物。本文中还提供使用其治疗、预防或改善增生性疾病的一或多种症状的方法。
技术介绍
[0005]在人类受体酪氨酸激酶超家族中,ERBB家族包含四个成员:ERBB1(表皮生长因子受体或EGFR)、ERBB2(HER2)、ERBB3(HER3)和ERBB4(HER4)。ERBB受体共有整体类似的结构,其具有配位体结合胞外域、单一跨膜结构域和细胞内激酶结构域,其在ERBB1、HER2和ERBB4中具有活性,但在ERBB3中具有缺陷性。已鉴别ERBB1、ERBB3和ERBB4但非HER2的胞外域的配位体的不同阵列。配位体结合可诱导受体中的构形变化以形成均二聚和杂二聚。在无配位体结合情况下,HER2的细胞外域已按与其它配位体活化ERBB成员类似的构形固定,使其成为用于其它配位体结合ERBB的优选二聚搭配物。二聚受体活化内源性激酶活性,引起细胞质尾区处酪氨酸的磷酸化。ERBB受体的激酶效能、磷酸化位点和受质特异性不同。磷酸化酪氨酸充当对接位点以募 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种式I的化合物:或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体,或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药,其中R1为
–
C(O)CR
1e
=CR
1f
CR
1g
、
–
N
1a
C(O)CR
1e
=CR
1f
CR
1g
、
‑
S(O)CR
1e
=CR
1f
CR
1g
、
–
S(O2)CR
1e
=CR
1f
CR
1g
、
‑
NR
1a
S(O)CR
1e
=CR
1f
CR
1g
、
–
NR
1a
S(O2)CR
1e
=CR
1f
CR
1g
、或其中R
1a
为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基,且每个R
1e
、R
1f
、和R
1g
独立地为氢、卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基;R2为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基;L1为键、
–
O
–
、
–
S
–
、
–
N(R
1A
)
–
或
–
C(R
1A
R
1B
)
–
,其中每个R
1A
和R
1B
独立地为氢、卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基;L2为C3‑
10
亚环烷基、C6‑
14
亚芳基、C7‑
15
亚芳烷基、亚杂芳基或亚杂环基;T为键、
–
O
–
、
–
S
–
、
–
N=、
–
N(R4)
–
、
–
C(R4)=或
–
C(R4)2–
;U为键、
–
O
–
、
–
S
–
、
–
N=、
–
N(R5)
–
、
–
C(R5)=或
–
C(R5)2–
;V为键、
–
O
–
、
–
S
–
、
–
N=、
–
N(R6)
–
、
–
C(R6)=或
–
C(R6)2–
;W为键、
–
O
–
、
–
S
–
、
–
N=、
–
N(R7)
–
、
–
C(R7)=或
–
C(R7)2–
;X和Y各自独立地为C或N;Z为NR
2A
或CR
2A
R
2B
,其中每个R
2A
和R
2B
独立地为氢、卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、或杂环基;每个R4、R5、R6和R7独立地为(a)氢、氰基、卤基或硝基;(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、或杂环基;或(c)
‑
C(O)R
1a
、
‑
C(O)OR
1a
、
‑
C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
‑
OR
1a
、
‑
OC(O)R
1a
、
‑
OC(O)OR
1a
、
‑
OC(O)NR
1b
R
1c
、
‑
OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
‑
OS(O)R
1a
、
‑
OS(O)2R
1a
、
‑
OS(O)NR
1b
R
1c
、
‑
OS(O)2NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
C(O)R
1d
、
‑
NR
1a
C(O)OR
1d
、
‑
NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
S(O)
R
1d
、
‑
NR
1a
S(O)2R
1d
、
‑
NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
S(O)2NR
1b
R
1c
、
‑
SR
1a
、
‑
S(O)R
1a
、
‑
S(O)2R
1a
、
‑
S(O)NR
1b
R
1c
或
‑
S(O)2NR
1b
R
1c
,其中每个R
1a
、R
1b
、R
1c
和R
1d
独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基;或R
1a
和R
1c
与其所连接的C和N原子共同形成杂环基;或R
1b
和R
1c
与其所连接的N原子共同形成杂环基;限制条件为T、U、V和W中不超过一个为键;限制条件为,当L1为键时,R4、R5、R6和R7中的至少一个为溴、
‑
OR
7a
或
‑
NR
1b
R
1c
,其中R
7a
为C4‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基;且其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、亚芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基、亚杂环基任选地经一个、两个、三个或四个取代基Q取代,其中每个Q独立地选自(a)氧代基、氰基、卤基和硝基;(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基和杂环基,每个进一步任选地经一个、两个、三个或四个取代基Q
a
取代;和(c)
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
C(NR
a
)NR
b
R
c
、
‑
OR
a
、
‑
OC(O)R
a
、
‑
OC(O)OR
a
、
‑
OC(O)NR
b
R
c
、
‑
OC(=NR
a
)NR
b
R
c
、
‑
OP(O)(OR
a
)2、
‑
OS(O)R
a
、
‑
OS(O)2R
a
、
‑
OS(O)NR
b
R
c
、
‑
OS(O)2NR
b
R
c
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
NR
a
C(O)R
d
、
‑
NR
a
C(O)OR
d
、
‑
NR
a
C(O)NR
b
R
c
、
‑
NR
a
C(=NR
d
)NR
b
R
c
、
‑
NR
a
S(O)R
d
、
‑
NR
a
S(O)2R
d
、
‑
NR
a
S(O)NR
b
R
c
、
‑
NR
a
S(O)2NR
b
R
c
、
‑
SR
a
、
‑
S(O)R
a
、
‑
S(O)2R
a
、
–
S(O)NR
b
R
c
和
–
S(O)2NR
b
R
c
,其中每个R
a
、R
b
、R
c
和R
d
为独立地为(i)氢;(ii)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基,每个任选地经一个、两个、三个或四个取代基Q
a
取代;或(iii)R
b
和R
c
与其所连接的N原子共同形成杂环基,其任选地经一个、两个、三个或四个取代基Q
a
取代,其中每个Q
a
独立地选自由以下各项组成的群组:(a)氧代基、氰基、卤基和硝基;(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基和杂环基;和(c)
‑
C(O)R
f
、
‑
C(O)OR
f
、
‑
C(O)NR
g
R
h
、
‑
C(NR
f
)NR
g
R
h
、
‑
OR
f
、
‑
OC(O)R
f
、
‑
OC(O)OR
f
、
‑
OC(O)NR
g
R
h
、
‑
OC(=NR
f
)NR
g
R
h
、
‑
OP(O)(OR
f
)2、
‑
OS(O)R
f
、
‑
OS(O)2R
f
、
‑
OS(O)NR
g
R
h
、
‑
OS(O)2NR
g
R
h
、
‑
NR
g
R
h
、
‑
NR
f
C(O)R
k
、
‑
NR
f
C(O)OR
k
、
‑
NR
f
C(O)NR
g
R
h
、
‑
NR
f
C(=NR
k
)NR
g
R
h
、
‑
NR
f
S(O)R
k
、
‑
NR
f
S(O)2R
k
、
‑
NR
f
S(O)NR
g
R
h
、
‑
NR
f
S(O)2NR
g
R
h
、
‑
SR
f
、
‑
S(O)R
f
、
‑
S(O)2R
f
、
‑
S(O)NR
g
R
h
和
–
S(O)2NR
g
R
h
,其中每个R
f
、R
g
、R
h
和R
k
独立地为(i)氢;(ii)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基;或(iii)R
g
和R
h
与其所连接的N原子共同形成杂环基。2.根据权利要求1所述的化合物,其具有式I的结构:
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体,或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药,其中R1为(a)氢、氰基、卤基或硝基;(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)
–
C(O)R
1a
、
–
C(O)OR
1a
、
–
C(O)NR
1b
R
1c
、
–
C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
–
OR
1a
、
–
OC(O)R
1a
、
–
OC(O)OR
1a
、
–
OC(O)NR
1b
R
1c
、
–
OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
–
OS(O)R
1a
、
–
OS(O)2R
1a
、
–
OS(O)NR
1b
R
1c
、
–
OS(O)2NR
1b
R
1c
、
–
NR
1b
R
1c
、
–
NR
1a
C(O)R
1d
、
–
NR
1a
C(O)OR
1d
、
–
NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、
–
NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、
–
NR
1a
S(O)R
1d
、
–
NR
1a
S(O)2R
1d
、
–
NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、
–
NR
1a
S(O)2NR
1b
R
1c
、
–
SR
1a
、
–
S(O)R
1a
、
–
S(O)2R
1a
、
–
S(O)NR
1b
R
1c
、或
–
S(O)2NR
1b
R
1c
;R2为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基;L2为C3‑
10
亚环烷基、C6‑
14
亚芳基、C7‑
15
亚芳烷基、亚杂芳烷基或亚杂环烷基;T为键、
–
O
–
、
–
S
–
、
–
N=、
–
N(R4)
–
、
–
C(R4)=或
–
C(R4)2–
;U为键、
–
O
–
、
–
S
–
、
–
N=、
–
N(R5)
–
、
–
C(R5)=或
–
C(R5)2–
;V为键、
–
O
–
、
–
S
–
、
–
N=、
–
N(R6)
–
、
–
C(R6)=或
–
C(R6)2–
;W为键、
–
O
–
、
–
S
–
、
–
N=、
–
N(R7)
–
、
–
C(R7)=或
–
C(R7)2–
;X和Y各自独立地为C或N;Z为NR
2A
或CR
2A
R
2B
,其中每个R
2A
和R
2B
独立地为氢、卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、或杂环基;限制条件为T、U、V和W中不超过一个为键;且(i)每个R4、R5、R6和R7独立地为(a)氢、氰基、卤基或硝基;(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)
‑
C(O)R
1a
、
‑
C(O)OR
1a
、
‑
C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
‑
OR
1a
、
‑
OC(O)R
1a
、
‑
OC(O)OR
1a
、
‑
OC(O)NR
1b
R
1c
、
‑
OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
‑
OS(O)R
1a
、
‑
OS(O)2R
1a
、
‑
OS(O)NR
1b
R
1c
、
‑
OS(O)2NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
C(O)R
1d
、
‑
NR
1a
C(O)OR
1d
、
‑
NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
S(O)R
1d
、
‑
NR
1a
S(O)2R
1d
、
‑
NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
S(O)2NR
1b
R
1c
、
‑
SR
1a
、
‑
S(O)R
1a
、
‑
S(O)2R
1a
、
‑
S(O)NR
1b
R
1c
或
‑
S(O)2NR
1b
R
1c
;每个R7独立地为溴、
‑
OR
7a
或
‑
NR
7b
R
7c
,其中R
7a
为C4‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基,且R
7b
和R
7c
独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基,或R
7b
和R
7c
与其所连接的N原子共同形成杂环基;和L1为键;或
(ii)每个R4、R5、R6和R7独立地为(a)氢、氰基、卤基或硝基;(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基;或(c)
‑
C(O)R
1a
、
‑
C(O)OR
1a
、
‑
C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
‑
OR
1a
、
‑
OC(O)R
1a
、
‑
OC(O)OR
1a
、
‑
OC(O)NR
1b
R
1c
、
‑
OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
‑
OS(O)R
1a
、
‑
OS(O)2R
1a
、
‑
OS(O)NR
1b
R
1c
、
‑
OS(O)2NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
C(O)R
1d
、
‑
NR
1a
C(O)OR
1d
、
‑
NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
S(O)R
1d
、
‑
NR
1a
S(O)2R
1d
、
‑
NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
S(O)2NR
1b
R
1c
、
‑
SR
1a
、
‑
S(O)R
1a
、
‑
S(O)2R
1a
、
‑
S(O)NR
1b
R
1c
或
–
S(O)2NR
1b
R
1c
,其中每个R
1a
、R
1b
、R
1c
和R
1d
独立的为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基,或R
1a
和R
1c
与其所连接的C和N原子共同形成杂环基,或R
1b
和R
1c
与其所连接的N原子共同形成杂环基;限制条件为R4、R5、R6和R7中的至少一个不是氢;且L1为
–
O
–
、
–
S
–
、
–
N(R
1A
)
–
或
–
C(R
1A
R
1B
)
–
,其中每个R
1A
和R
1B
独立地为氢、卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基;其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、亚芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基、亚杂环基任选地经一个、两个、三个或四个取代基Q取代,其中每个Q独立地选自(a)氧代基、氰基、卤基和硝基;(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基和杂环基,每个进一步任选地经一个、两个、三个或四个取代基Q
a
取代;和(c)
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
C(NR
a
)NR
b
R
c
、
‑
OR
a
、
‑
OC(O)R
a
、
‑
OC(O)OR
a
、
‑
OC(O)NR
b
R
c
、
‑
OC(=NR
a
)NR
b
R
c
、
‑
OP(O)(OR
a
)2、
‑
OS(O)R
a
、
‑
OS(O)2R
a
、
‑
OS(O)NR
b
R
c
、
‑
OS(O)2NR
b
R
c
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
NR
a
C(O)R
d
、
‑
NR
a
C(O)OR
d
、
‑
NR
a
C(O)NR
b
R
c
、
‑
NR
a
C(=NR
d
)NR
b
R
c
、
‑
NR
a
S(O)R
d
、
‑
NR
a
S(O)2R
d
、
‑
NR
a
S(O)NR
b
R
c
、
‑
NR
a
S(O)2NR
b
R
c
、
‑
SR
a
、
‑
S(O)R
a
、
‑
S(O)2R
a
、
‑
S(O)NR
b
R
c
和
‑
S(O)2NR
b
R
c
,其中每个R
a
、R
b
、R
c
和R
d
独立地为(i)氢;(ii)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基,每个任选地经一个、两个、三个或四个取代基Q
a
取代;或(iii)R
b
和R
c
与其所连接的N原子共同形成杂环基,其任选地经一个、两个、三个或四个取代基Q
a
取代,其中每个Q
a
独立地选自由以下各项组成的群组:(a)氧代基、氰基、卤基和硝基;(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基和杂环基;和(c)
‑
C(O)R
f
、
‑
C(O)OR
f
、
‑
C(O)NR
g
R
h
、
‑
C(NR
f
)NR
g
R
h
、
‑
OR
f
、
‑
OC(O)R
f
、
‑
OC(O)OR
f
、
‑
OC(O)NR
g
R
h
、
‑
OC(=NR
f
)NR
g
R
h
、
‑
OP(O)(OR
f
)2、
‑
OS(O)R
f
、
‑
OS(O)2R
f
、
‑
OS(O)NR
g
R
h
、
‑
OS(O)2NR
g
R
h
、
‑
NR
g
R
h
、
‑
NR
f
C(O)R
k
、
‑
NR
f
C(O)OR
k
、
‑
NR
f
C(O)NR
g
R
h
、
‑
NR
f
C(=NR
k
)NR
g
R
h
、
‑
NR
f
S(O)R
k
、
‑
NR
f
S(O)2R
k
、
‑
NR
f
S(O)NR
g
R
h
、
‑
NR
f
S(O)2NR
g
R
h
、
‑
SR
f
、
‑
S(O)R
f
、
‑
S(O)2R
f
、
‑
S(O)NR
g
R
h
和
‑
S(O)2NR
g
R
h
,其中每个R
f
、R
g
、R
h
和R
k
独立地为(i)氢;(ii)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基;
或(iii)R
g
和R
h
与其所连接的N原子共同形成杂环基。3.根据权利要求1或2所述的化合物,其中T为
‑
N=。4.根据权利要求1或2所述的化合物,其中T为
‑
C(R4)=。5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物,其中U为
‑
N=。6.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物,其中U为
‑
C(R5)=。7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的化合物,其中V为
‑
N=。8.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的化合物,其中V为
‑
C(R6)=。9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的化合物,其中W为
‑
N=。10.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的化合物,其中W为
‑
C(R7)=。11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物,其中X为N。12.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物,其中X为C。13.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物,其中Y为N。14.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物,其中Y为C。15.根据权利要求1或2所述的化合物,其具有式III的结构:或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体,或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。16.根据权利要求15所述的化合物,其具有式IV的结构:或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体,或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。17.根据权利要求1或2所述的化合物,其具有式V的结构:
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体,或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药,其中符号表示6元环在所述环中含有一个N原子。18.根据权利要求17所述的化合物,其具有式VI的结构:或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体,或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药,其中符号表示6元环在所述环中含有一个N原子。19.根据权利要求1到8和10到18中任一权利要求所述的化合物,其中R7为
‑
OR
7a
,其中R
7a
为C4‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基,其各自任选地经一个或多个取代基Q取代。20.根据权利要求19所述的化合物,其具有式VIII的结构:或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体;或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。21.根据权利要求20所述的化合物,其具有式XIa的结构:
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体,或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药,其中R
2n
为任选地经一或多个取代基Q取代的C1‑6烷基或
‑
OR
1a
。22.根据权利要求21所述的化合物,其中R
2n
为甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、
‑
OH或
‑
OCH3。23.根据权利要求19到22中任一权利要求所述的化合物,其中R
7a
为C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、杂芳基或杂环基,其各自任选地经一个或多个取代基Q取代。24.根据权利要求23所述的化合物,其中R
7a
为杂环基,其任选地经一个或多个取代基Q取代。25.根据权利要求23所述的化合物,其中R
7a
为
其中p和q各自独立地为0、1或3的整数,限制条件为p和q的总和不小于1且每个r独立地为0、1、2、3、4、5或6的整数。26.根据权利要求23所述的化合物,其中R
7a
为27.根据权利要求1到8和10到18中任一权利要求所述的化合物,其中R7为
–
NR
7b
R
7c
,其中R
7b
为(i)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基,每个进一步任选地经一个或多个取代基Q取代;或(ii)
‑
C(O)R
1a
、
‑
C(O)OR
1a
、
‑
C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
‑
OR
1a
、
‑
OC(O)R
1a
、
‑
OC(O)OR
1a
、
‑
OC(O)NR
1b
R
1c
、
‑
OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
‑
OS(O)R
1a
、
‑
OS(O)2R
1a
、
‑
OS(O)NR
1b
R
1c
、
‑
OS(O)2NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
C(O)R
1d
、
‑
NR
1a
C(O)OR
1d
、
‑
NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
S(O)R
1d
、
‑
NR
1a
S(O)2R
1d
、
‑
NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
S(O)2NR
1b
R
1c
、
‑
S(O)R
1a
、
‑
S(O)2R
1a
、
‑
S(O)NR
1b
R
1c
或
‑
S(O)2NR
1b
R
1c
;且R
7c
为(i)氢;或(ii)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基,每个任选地经一个或多个取代基Q取代;或(iii)
‑
C(O)R
1a
、
‑
C(O)OR
1a
、
‑
C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
‑
OR
1a
、
‑
OC(O)R
1a
、
‑
OC(O)OR
1a
、
‑
OC(O)NR
1b
R
1c
、
‑
OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
‑
OS(O)R
1a
、
‑
OS(O)2R
1a
、
‑
OS(O)NR
1b
R
1c
、
‑
OS(O)2NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
C(O)R
1d
、
‑
NR
1a
C(O)OR
1d
、
‑
NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
S(O)R
1d
、
‑
NR
1a
S(O)2R
1d
、
‑
NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
S(O)2NR
1b
R
1c
、
‑
S(O)R
1a
、
‑
S(O)2R
1a
、
‑
S(O)NR
1b
R
1c
、or
‑
S(O)2NR
1b
R
1c
;或
R
7b
和R
7c
与其所连接的N原子共同形成杂环基,其任选地经一个或多个取代基Q取代。28.根据权利要求27所述的化合物,其具有式XII的结构:或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体,或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。29.根据权利要求27或28所述的化合物,其中R
7b
为C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、杂芳基或杂环基,每个任选地经一个或多个取代基Q取代。30.根据权利要求29所述的化合物,其中R
7b
为杂环基,其任选地经一个或多个取代基Q取代。31.根据权利要求29所述的化合物,其中R
7b
为为其中p和q各自独立地为0、1或3的整数,限制条件为p和q的总和不小于1且每个r独立地为0、1、2、3、4、5或6的整数。
32.根据权利要求27到31中任一权利要求所述的化合物,其中R
7c
为氢。33.根据权利要求1到8和10到18中任一权利要求所述的化合物,其中R7为溴。34.根据权利要求1所述的化合物,其具有式XVIII所述的结构:或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体,或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药,其中R
6a
为(i)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、或杂环基,每个任选地经一个或多个取代基Q取代;或(ii)
‑
C(O)R
1a
、
‑
C(O)OR
1a
、
‑
C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
C(O)R
1d
、
‑
NR
1a
C(O)OR
1d
、
‑
NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
S(O)R
1d
、
‑
NR
1a
S(O)2R
1d
、
‑
NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
S(O)2NR
1b
R
1c
、
‑
S(O)R
1a
、
‑
S(O)2R
1a
、
‑
S(O)NR
1b
R
1c
、或
‑
S(O)2NR
1b
R
1c
。35.根据权利要求34所述的化合物,其具有式XIX所述的结构:或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体;或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。36.根据权利要求34所述的化合物,其具有式XXa所述的结构:或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变异体;或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药,其中R
2n
为任选地经一个或多个取代基Q取代的C1‑6烷基或
–
OR
1a
。37.根据权利要求36所述的化合物,其中R
2n
为甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、
–
OH或
–
OCH3。
38.根据权利要求34到37中任一权利要求所述的化合物,其中R7为氯、甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或
–
OR
1a
。39.根据权利要求38所述的化合物,其中R7为氯。40.根据权利要求34到39中任一权利要求所述的化合物,其中R
6a
为:其中p和q各自独立地为0、1或3的整数,限制条件为p和q的总和不小于1;和每个r独立地为0、1、2、3、4、5或6的整数。41.根据权利要求34到39中任一权利要求所述的化合物,其中R
6a
为:
42.根据权利要求1到20、23到34和38到41中任一权利要求所述的化合物,其中L1为键、
–
O
–
、
–
N(R
1A
)
–
或
–
C(R
1A
R
1B
)
–
。43.根据权利要求42所述的化合物,其中L1为键。44.根据权利要求42所述的化合物,其中L1为
–
O
–
。45.根据权利要求42所述的化合物,其中L1为
–
NH
–
或
–
CH2–
。46.根据权利要求1到20、23到34和38到45中任一权利要求所述的化合物,其中L2为C3‑
10
亚环烷基、亚杂芳基或亚杂环基,其各自任选地经一个或多个取代基Q取代。47.根据权利要求46所述的化合物,其中L2为亚杂芳基或亚杂环基,每个任选地经一个或多个取代基Q取代。48.根据权利要求46所述的化合物,其中L2为:其中:r为0、1、2、3、4、5或6的整数;s为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数;且每个R
L
独立地为(i)氢;或(ii)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基,每个任选地经一个或多个取代基Q取代;或(iii)
‑
C(O)R
1a
、
‑
C(O)OR
1a
、
‑
C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
‑
OR
1a
、
‑
OC(O)R
1a
、
‑
OC(O)OR
1a
、
‑
OC(O)NR
1b
R
1c
、
‑
OC(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
‑
OS(O)R
1a
、
‑
OS(O)2R
1a
、
‑
OS(O)NR
1b
R
1c
、
‑
OS(O)2NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
C(O)R
1d
、
‑
NR
1a
C(O)OR
1d
、
‑
NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
C(=NR
1d
)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
S(O)R
1d
、
‑
NR
1a
S(O)2R
1d
、
‑
NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
S(O)2NR
1b
R
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