苯并咪唑衍生物作为ERBB酪氨酸激酶抑制剂用于治疗癌症制造技术

本文中提供例如式I的苯并咪唑衍生物，和其医药组合物。本文中还提供使用其治疗、预防或改善增生性疾病的一或多种症状的方法。或改善增生性疾病的一或多种症状的方法。或改善增生性疾病的一或多种症状的方法。

【技术实现步骤摘要】
苯并咪唑衍生物作为ERBB酪氨酸激酶抑制剂用于治疗癌症
[0001]本申请是申请日为2015年3月19日，申请号为201580023803.1，名称为“苯并咪唑衍生物作为ERBB酪氨酸激酶抑制剂用于治疗癌症”的中国专利技术专利申请的分案申请。
[0002]相关申请案的交叉参考
[0003]本申请案要求2014年3月20日申请的美国临时申请案第61/968,225号的优先权的权利，其披露内容以全文引用的方式并入本文中。


[0004]本文中提供苯并咪唑衍生物和其医药组合物。本文中还提供使用其治疗、预防或改善增生性疾病的一或多种症状的方法。

技术介绍

[0005]在人类受体酪氨酸激酶超家族中，ERBB家族包含四个成员：ERBB1(表皮生长因子受体或EGFR)、ERBB2(HER2)、ERBB3(HER3)和ERBB4(HER4)。ERBB受体共有整体类似的结构，其具有配位体结合胞外域、单一跨膜结构域和细胞内激酶结构域，其在ERBB1、HER2和ERBB4中具有活性，但在ERBB3中具有缺陷性。已鉴别ERBB1、ERBB3和ERBB4但非HER2的胞外域的配位体的不同阵列。配位体结合可诱导受体中的构形变化以形成均二聚和杂二聚。在无配位体结合情况下，HER2的细胞外域已按与其它配位体活化ERBB成员类似的构形固定，使其成为用于其它配位体结合ERBB的优选二聚搭配物。二聚受体活化内源性激酶活性，引起细胞质尾区处酪氨酸的磷酸化。ERBB受体的激酶效能、磷酸化位点和受质特异性不同。磷酸化酪氨酸充当对接位点以募集下游效应子和活化细胞内信号传导路径的多重级联，包括抗凋亡/存活PI3K/AKT和促细胞分裂RAS/RAF/MEK/ERK路径。在正常细胞中，ERBB受体的活性受严格控制以调节不同细胞过程，如生长、增殖、发育和分化、存活和细胞凋亡、细胞形状和粘着、迁移和血管生成。雅登(Yarden)等人,自然分子细胞生物学评论(Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.)2001,2,127
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137；海因斯(Hynes)等人,自然癌症评论(Nat.Rev.Cancer)2005,5,341
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354。
[0006]作为细胞的主要增殖和存活引擎，ERBB受体，尤其ERBB1和HER2的组成性活化为致癌性且可为培养细胞和动物模型中的肿瘤发生的强驱动因素。此外，活化受体通过促进肿瘤血管生成和转移而加速癌症发展。持续性活化可由受体的过度表达、过量配位体的产生或受体的胞外域和激酶结构域中活化突变的产生而引起。雅登等人,自然分子细胞生物学评论2001,2,127
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137。在人类中，在大部分癌瘤(如肺癌、乳癌、结肠癌、前列腺癌、脑癌、头颈癌、食道癌、卵巢癌、子宫颈癌、膀胱癌、胃癌和子宫内膜癌)中常常发现ERBB基因和其它引起ERBB受体的类似失调的基因的基因改变。ERBB受体的异常活化通常为较高复发率和较短存活时间的不良预后性指示。尼克尔森(Nicholson)等人,欧洲癌症学杂志(Eur.J.Cancer)2001,37,9
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15；斯拉蒙(Slamon)等人,科学(Science)1997,235,177
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182。
[0007]鉴于ERBB受体的活化与人类癌症的显著关联，ERBB1和HER2成为药物研发的激酶目标，旨在控制用于癌症治疗的信号转导路径。为了逆转肿瘤中ERBB受体的异常活性，已研
发靶向ERBB1和HER2的细胞外结构域的单克隆抗体和抑制细胞内激酶结构域的小分子化学药品。
[0008]单克隆抗体药物以高特异性攻击ERBB受体且通过以下手段缓解ERBB介导的信号传导：阻止配位体结合和受体二聚、经由内饮作用从细胞表面消除受体、抑制细胞外域的排出和活化免疫系统。胡迪斯(Hudis),新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)2007,357,39
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51。西妥昔单抗(Cetuximab)和帕尼单抗(panitumumab)(两种抗ERBB1抗体)作为单药疗法或与化学疗法组合已在转移性结肠癌的治疗中展示反应率和无进程存活的改良。此外，西妥昔单抗还批准用于治疗头部和颈部的局部晚期、不可切除性或转移性鳞状细胞癌。恰尔迪耶洛(Ciardiello)等人,新英格兰医学杂志2008,358,1160
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1174。抗HER2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)在近膜位置结合于HER2受体的结构域IV。在临床研发中，曲妥珠单抗在具有展示IHC3+HER2过度表达或FISH基因扩增比率为至少2.0的肿瘤的早期和转移阶段乳癌患者中显示增加的总存活率。使用相同的患者选择准则，通过在曲妥珠单抗和多西他赛(docetaxel)疗程添加作为用于局部晚期、早期乳癌患者的新辅助治疗，发现帕妥珠单抗(pertuzumab)(其结合于HER2受体的结构域II处的不同抗原决定基)可进一步提高完全反应率。格拉迪沙尔(Gradishar),新英格兰医学杂志2012,366,176
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178。
[0009]小分子ERBB1激酶抑制剂(ERBB1I)的研发变为使用癌症基因组学指导靶向药物研发和治疗的进化范例。吉非替尼(Gefinitib)和埃罗替尼(erlotinib)(最早的两种ERBB1I药物)为可逆的ATP模拟抑制剂，其结合于野生型ERBB1催化域以抑制酪氨酸激酶活性。在未经选择的非小细胞肺癌(NSCLC)或胰脏癌患者中，仅埃罗替尼通过适当提高整体存活率而显示临床益处。恰尔迪耶洛等人,新英格兰医学杂志2008,358,1160
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1174。在具有ERBB1酪氨酸激酶结构域内的活化突变的NSCLC患者的子集中，吉非替尼和埃罗替尼治疗皆为高度敏感性且作为单药疗法可实现持续功效。这些药物反应突变大部分为同框缺失，其聚集在ERBB1外显子19中的位置747到750处的Leu
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Arg
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Glu
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Ala周围，或外显子21中位置858(L858R)处的白氨酸到精氨酸取代周围。
[0010]然而，对埃罗替尼或吉非替尼的初始反应通过在肿瘤中发展抗性突变而在10
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14个月内复发。其中，在超过50％的后天性抗性肿瘤中发现ERBB1的外显子20中的T790M守闸点(gate
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keeper point)突变，其对药物结合产生空间干扰。为了克服来自T790M突变的抗性和提供持续ERBB1抑制，已研发第二代ERBB1I，其中一些是不可逆型ERBB1和HER2双重抑制剂。不可逆化合物通过更好地适应突变结合袋和与蛋白质氨基酸残基形成共价键而克服来自T790M突变的激酶结合位阻。此外，与可逆型抑制剂相比，不可逆型ERBB1I似乎引起较慢的对治疗的后天性抗性。沙尔玛(Sharma)等人,自然癌症综述(Nat.Rev.Cancer)2007,7.169
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181。
[0011]在临床前测试中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，选自：
或其医药学上可接受的盐。2.一种医药组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物，和医药学上可接受的赋形剂。3.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述化合物为
或其医药学上可接受的盐。4.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述化合物为或其医药学上可接受的盐。5.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述化合物为或其医药学上可接受的盐。6.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述化合物为或其医药学上可接受的盐。7.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述化合物为或其医药学上可接受的盐。8.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述化合物为
或其医药学上可接受的盐。9.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述化合物为或其医药学上可接受的盐。10.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述化合物为或其医药学上可接受的盐。11.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述化合物为或其医药学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：筠，
申请(专利权)人：卡佩拉医疗公司，
类型：发明
国别省市：