一种DNA编码化合物库构建中On-DNA的异恶唑烷类化合物的合成方法技术

本申请公开了一种DNA编码化合物库构建中On

【技术实现步骤摘要】
一种DNA编码化合物库构建中On
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DNA的异恶唑烷类化合物的合成方法


[0001]本申请涉及DNA编码化合物库
，尤其涉及一种DNA编码化合物库构建中On
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DNA的异恶唑烷类化合物的合成方法。

技术介绍

[0002]药物筛选一直是新药研发前期最关键的步骤之一。然而传统的筛选方案发现先导化合物的命中率低，花费时间长，是造成新药研发周期长的因素之一。有学者将组合化学和分子生物学结合提出了DNA编码化合物库的概念，并随着二代测序技术的大力发展，测序通量大幅提高而测序成本大大降低的推动下得以实现，使得先导化合物的筛选变得前所未有的快捷和高效。在编码库中的每一个小分子都有一个预设的DNA序列作为唯一编码，后续可通过高通量测序方法进行识别。
[0003]与传统的化合物库相比，DNA编码化合物库具有如下优势：1)数量巨大，通常DNA编码化合物库可以含有数以亿计的化合物，是传统化合物库化合物数是百倍甚至千倍；2)单个化合物成本大大降低，每个DNA编码化合物库中化合物的成本仅仅是传统化合物库的千分之一到万分之一；3)建库周期大大缩短，目前，建立一个新DNA编码化合物库的周期可以在数周之内完成，而传统化合物库通常是数以十年的积累；4)化合物结构更加密集，由于同一批次DNA编码化合物库成键方式统一，相对传统化合物库，DNA编码化合物库结构更加聚集。5)生物活性筛选成本大大降低，由于DNA编码化合物库的库筛选模式相比较传统的化合物库的单个筛选模式，可以大大降低生物活性筛选数量，从而大大降低筛选成本。
[0004]目前已经开发出了诸多有效的建库方法并针对不同靶点成功筛选到的先导化合物部分已进入临床研究阶段。DNA编码化合物库技术在具有明显的速度，规模，以及成本优势的同时，也暴露出一些不足之处，如分子量相对偏大、DNA兼容的化学反应类型不够丰富、结构多样性不足、建库试剂的多样性不足，其中化学反应类型不够丰富成为制约DNA编码化合物库技术进一步发展的关键因素。目前可应用于DNA编码化合物库技术的成熟有机合成反应十分有限，目前应用到上面常见的反应包括酰化反应、SNAr取代反应、Suzuki
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Miyaura偶联、还原胺化和Fmoc去除等。
[0005]目前公开报道的DNA兼容的化学反应形成的产物通常骨架单一，缺乏重要的杂环结构，DEL中的杂环结构主要是通过各构建模块自身携带。开发DNA兼容的原位形成杂环的化学反应该领域而言意义重大。目前已经能开发出常见杂环如吡啶、三氮唑，四氮唑，吡唑，异恶唑啉等的DNA兼容性合成；而异恶唑烷类化合物作为一类重要的杂环骨架经常出现在药物分子或者有活性的天然产物中，目前还未有DNA兼容的异恶唑烷类化合物的合成报道，因此，我们希望开发一种绿色、操作简单的On
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DNA异恶唑烷类化合物的合成方法，以便适应大批量DNA编码化合物库生产需求。

技术实现思路

[0006]本申请的主要目的是提供一种DNA编码化合物库构建中On
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DNA的异恶唑烷类化合物的合成方法，该方法不需要金属催化剂参与、温和条件下即可得到On
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DNA的异恶唑烷类化合物。
[0007]为解决上述技术问题，本申请提出了：一种DNA编码化合物库构建中On
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DNA的异恶唑烷类化合物的合成方法，包括以下步骤：
[0008]将On
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DNA烯烃化合物的溶液与重氮化合物的溶液、亚硝基化合物的溶液和碱的溶液混合，在20～80℃下反应1
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48小时，得到On
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DNA的异恶唑烷类化合物。
[0009]优选地，所述反应温度可以是20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃；更优地，所述反应温度为50℃。
[0010]优选地，所述反应时间可以是0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、26小时、28小时、30小时、32小时、34小时、36小时、38小时、40小时、42小时、44小时、46小时或48小时；更优地，所述反应时间为24小时。
[0011]优选地，所述重氮化合物的溶液、亚硝基化合物的溶液和碱的溶液中的溶剂为水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO、DMA、四氢呋喃、无机盐缓冲液、有机酸缓冲液和有机碱缓冲液中的一种或几种的混合溶剂。
[0012]优选地，所述On
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DNA烯烃化合物的结构通式为：
[0013][0014]所述On
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DNA的异恶唑烷类化合物的结构通式为：
[0015][0016]所述式1和式2中：
[0017]DNA为经由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链；
[0018]R1为羧基、氨基、醛基、芳卤中的任意一种；
[0019]R2为氢、芳基、苄氧基、酯基、C1～C
10
烷基、C3～C7环烷基中的任意一种；
[0020]R3为酯类、酰胺类、酮类以及磺酸酯类和磷酸酯类中的任意一种；
[0021]Ar为单环或双环的芳香化合物。
[0022]可以看出，本申请所述On
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DNA烯烃化合物是指一个含有烯烃的化学基团(包括烷基烯烃以及芳基烯烃)与DNA序列在分子水平上通过共价键进行连接所得到的On
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DNA烯烃
化合物。
[0023]优选地，所述On
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DNA烯烃化合物在与重氮化合物溶液、亚硝基化合物溶液和碱溶液混合之前，先溶于水中获得On
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DNA烯烃化合物溶液；
[0024]所述On
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DNA烯烃化合物溶液的摩尔浓度为0.1～2.0mM。
[0025]优选地，所述On
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DNA烯烃化合物溶液的摩尔浓度可以为0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1.0mM、1.1mM、1.2mM、1.3mM、1.4mM、1.5mM、1.6mM、1.7mM、1.8mM、1.9mM或2.0mM；更优地，所述On
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DNA烯烃化合物溶液的摩尔浓度为1.0mM。
[0026]优选地，所述重氮化合物的用量为所述On
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DNA烯烃化合物的10～1000摩尔当量。优选地，所述重氮化合物的用量为所述On
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DNA烯烃化合物的10摩尔当量、20摩尔当量、40摩尔当量、50摩尔当量、80摩尔当量、100摩尔当量、150摩尔当量、200摩尔当量、300摩尔当量、400摩尔当量、500摩尔当量、600摩尔当量、700摩尔当量、800摩尔当量、900摩尔当量或1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种DNA编码化合物库构建中On
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DNA的异恶唑烷类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将On
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DNA烯烃化合物的溶液与重氮化合物的溶液、亚硝基化合物的溶液和碱的溶液混合，在20～80℃下反应1
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48小时，得到On
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DNA的异恶唑烷类化合物。2.根据权利要求1所述DNA编码化合物库构建中On
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DNA的异恶唑烷类化合物的合成方法，其特征在于，所述On
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DNA烯烃化合物的结构通式为：所述On
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DNA的异恶唑烷类化合物的结构通式为：所述式1和式2中：DNA为经由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链；R1为羧基、氨基、醛基、芳卤中的任意一种；R2为氢、芳基、苄氧基、酯基、C1～C
10
烷基、C3～C7环烷基中的任意一种；R3为酯类、酰胺类、酮类以及磺酸酯类和磷酸酯类中的任意一种；Ar为单环或双环的芳香化合物。3.根据权利要求1所述DNA编码化合物库构建中On
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DNA的异恶唑烷类化合物的合成方法，其特征在于，所述On
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DNA烯烃化合物在与重氮化合物溶液、亚硝基化合物溶液和碱溶液混合之前，先溶于水中获得On
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DNA烯烃化合物溶液；所述On
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DNA烯烃化合物溶液的摩尔浓度为0.1～2.0mM。4.根据权利要求1所述DNA编码化合物库构建中On
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DNA的异恶唑烷类化合物的合成方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡文浩，傅祥，唐洁，康正辉，邱晃，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：