水凝胶载药体系、制备方法、应用及药物组合物技术

本发明专利技术提供一种水凝胶载药体系，该水凝胶载药体系包括三维网状结构的水凝胶，所述水凝胶通过巯基化的透明质酸与铜离子螯合形成，且所述水凝胶内包载有GSNO和antiPD

【技术实现步骤摘要】
水凝胶载药体系、制备方法、应用及药物组合物


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体而言涉及一种水凝胶载药体系、制备方法、应用及药物组合物。

技术介绍

[0002]癌症是全球最严重的公共卫生问题之一，全世界癌症发病率正呈现持续上升趋势。目前，针对癌症治疗，除了传统的化疗、放疗，人们还研发出许多新型治疗手段，包括光热治疗、免疫检查点抑制剂以及气体治疗等。
[0003]在肿瘤微酸性环境下，金属离子可被肿瘤内部高表达的谷胱甘肽还原，被还原的金属离子可和过氧化氢发生芬顿或类芬顿反应，从而产生能够杀伤肿瘤细胞的羟基自由基。受限于肿瘤部位有限的过氧化氢和谷胱甘肽浓度，这一治疗方法的效果并不显著。
[0004]光热疗法具有局部治疗、无创、可控照射和升温等优点。然而，为实现有效消融肿瘤的目的，通常需要达到50℃以上的高温，这个温度同时也会破坏正常组织。为减少对正常组织的损伤而降低光热治疗的温度，则会使疗效大打折扣，无法抑制剩余肿瘤边缘的生长。与此同时，有人注意到相对较低的温度(约45℃)虽不能直接杀死肿瘤，但可被用于辅助肿瘤治疗，用于创造有利于免疫反应的肿瘤微环境。但是轻微的升温也会上调肿瘤细胞上一些蛋白的表达，如PD
‑
L1等，使肿瘤细胞产生免疫抑制。
[0005]免疫检查点是一类免疫抑制性的分子，可以调节免疫反应的强度和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏。在肿瘤的发生、发展过程中，免疫检查点成为肿瘤免疫耐受的主要原因之一。免疫检查点疗法就是通过共抑制或共刺激信号等一系列途径来调节T细胞活性，从而杀伤肿瘤细胞的治疗方法。但这种治疗的疗效很大程度上取决于PD
‑
L1在肿瘤组织中的表达和肿瘤浸润淋巴细胞的招募情况。
[0006]公布号为CN112121030A的中国专利公开了一种有化疗、热疗及免疫协同治疗功能的肿瘤靶向纳米粒子。以PLGA纳米粒为载体，在内部包裹化疗、光热及免疫治疗药物，表面连接靶向分子，制备具有肿瘤靶向功能的多功能纳米粒子。该纳米粒子不仅抗肿瘤效果好、毒副作用小，而且组织相容性好，适宜体内应用。但该纳米粒子需要通过全身给药的方式进入体内的，因此在达到肿瘤组织的过程中，会出现被网状内皮系统清除、在非靶向组织处过量富集、过度依赖于实体瘤的高通透性和滞留效应等问题，且该材料中的化疗药物、光热治疗剂和免疫治疗剂并不能发挥出最佳效果。
[0007]公布号为CN106890332A的中国专利公开了一种光热化疗精准协同抗肿瘤的温敏金纳米笼水凝胶载药系统，在金纳米笼表面修饰有智能响应型聚合物，并利用硫酸铵远程药物负载技术将阿霉素(Dox)高效负载到金纳米笼内。在近红外光照射下，金纳米笼将光转换成热能，导致温度急剧升高，使得修饰于表面的聚合物收缩，分子布朗运动加快，实现药物在热疗温度下的脉冲释药，从而达到化疗与热疗的协同作用。该水凝胶载药系统可以通过瘤内注射进行给药，虽解决了传统化疗药物肿瘤靶向性差的缺点，但无法避免其发生耐药，且温和光热作用(＜50℃)并不能有效杀伤肿瘤细胞，反而会使肿瘤细胞的一些蛋白表
达上调，如热休克蛋白(HSP)、吲哚胺2,3
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双加氧酶和PD
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L1，以助于肿瘤细胞自我保护，实现免疫逃避。

技术实现思路

[0008]本专利技术目的在于针对现有技术的不足，提供一种水凝胶载药体系，该水凝胶可用于原位注射肿瘤部位，以稳定可控的速度释放包载药物，在GSNO有效调节免疫微环境后，启动化学动力疗法，呈递抗原，招募免疫细胞，并结合光热治疗，进一步改善肿瘤部位免疫环境，提高免疫检查点抑制剂的疗效。
[0009]根据本专利技术目的的第一方面，提供一种水凝胶载药体系，该水凝胶载药体系包括三维网状结构的水凝胶，所述水凝胶通过巯基化的透明质酸与铜离子螯合形成，且所述水凝胶内包载有GSNO和anti PD
‑
L1。
[0010]优选的，所述GSNO和anti PD
‑
L1的质量比为1:5。
[0011]根据本专利技术目的的第二方面，提供一种前述凝胶载药体系的制备方法，包括如下步骤：
[0012]将透明质酸进行巯基化处理，得到巯基化透明质酸，再将所述巯基化透明质酸溶解于蒸馏水，得到第一溶液；
[0013]在所述第一溶液中加入anti PD
‑
L1和GSNO水溶液，混合均匀，得到第二溶液；
[0014]向所述第二溶液中加入铜离子溶液，充分混合均匀后即得到凝胶载药体系。
[0015]优选的，透明质酸进行巯基化处理的过程如下：
[0016]向溶解后的透明质酸中加入1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N
‑
羟基琥珀酰亚胺，得到混合溶液A，并将混合溶液A的pH调至4～5，得到第三溶液；
[0017]向所述第三溶液中加入胱胺二盐酸，置于室温下反应48小时后，得到混合溶液B，将混合溶液B的pH调至7～8，得到第四溶液；
[0018]向所述第四溶液中加入二硫苏糖醇，反应液于黑暗中继续反应24小时，得到混合溶液C，反应结束后将混合溶液C的pH调至4.5～5.5，得到第五溶液；
[0019]将第五溶液置于透析袋中，用含氯化钠的酸性透析液进行透析，最后将透析袋内的产物冻干，得巯基化透明质酸。
[0020]优选的，透明质酸和1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的质量比为1：(1.9～2.0)，1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N
‑
羟基琥珀酰亚胺的质量比为1：(0.55～0.65)，透明质酸和胱胺二盐酸的质量比为1：(1.6～1.8)，胱胺二盐酸和二硫苏糖醇的质量比为1：(2.7～2.8)。
[0021]优选的，采用稀盐酸将混合溶液A的pH调至4～5，所述稀盐酸的浓度为4.5～5.5mmol/L；采用氢氧化钠溶液将混合溶液B的pH调至7～8，所述氢氧化钠溶液浓度为4.5～5.5mmol/L。
[0022]优选的，含氯化钠的酸性透析液中，氯化钠浓度为4.0～4.5g/L，透析液的pH为4.5～5.5，所述的透析袋截留值为3500Da。
[0023]优选的，所述第一溶液的浓度为10～30mg/mL；所述铜离子溶液为氯化铜溶液，氯化铜溶液的浓度为0.01～1mol/L；所述的anti PD
‑
L1浓度为0.99～1.01mg/mL，所述的GSNO水溶液的浓度为0.19～0.21mg/mL。
[0024]根据本专利技术目的的第三方面，提供一种前述水凝胶载药体系在制备肿瘤药物中的应用。
[0025]根据本专利技术目的的第四方面，提供一种药物组合物，包括前述水凝胶载药体系。
[0026]本专利技术的有益效果在于：
[002本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种水凝胶载药体系，其特征在于，该水凝胶载药体系包括三维网状结构的水凝胶，所述水凝胶通过巯基化的透明质酸与铜离子螯合形成，且所述水凝胶内包载有GSNO和anti PD
‑
L1。2.根据权利要求1所述的水凝胶载药体系，其特征在于，所述GSNO和anti PD
‑
L1的质量比为1:5。3.一种权利要求1
‑
2中任意一项所述的水凝胶载药体系的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将透明质酸进行巯基化处理，得到巯基化透明质酸，再将所述巯基化透明质酸溶解于蒸馏水，得到第一溶液；在所述第一溶液中加入anti PD
‑
L1和GSNO水溶液，混合均匀，得到第二溶液；向所述第二溶液中加入铜离子溶液，充分混合均匀后即得到凝胶载药体系。4.根据权利要求3所述的水凝胶载药体系的制备方法，其特征在于，透明质酸进行巯基化处理的过程如下：向溶解后的透明质酸中加入1
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乙基
‑
(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N
‑
羟基琥珀酰亚胺，得到混合溶液A，并将混合溶液A的pH调至4～5，得到第三溶液；向所述第三溶液中加入胱胺二盐酸，置于室温下反应48小时后，得到混合溶液B，将混合溶液B的pH调至7～8，得到第四溶液；向所述第四溶液中加入二硫苏糖醇，反应液于黑暗中继续反应24小时，得到混合溶液C，反应结束后将混合溶液C的pH调至4.5～5.5，得到第五溶液；将第五溶液置于透析袋中，用含氯化钠的酸性透析液进行透析，最后将透析袋内的产物冻干，得巯基化透明质酸。5.根据权利要求4所述的水凝胶载药体系的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：任浩，沈水淋，李学明，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：