一种复方降糖药物制剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，尤其涉及一种复方降糖药物制剂及其制备方法，所述方法先将维格列汀和外加粘合剂溶于乙醇，得到维格列汀外加粘合剂乙醇溶液；然后与采用盐酸二甲双胍、内加粘合剂与维格列汀外加粘合剂乙醇溶液混合制备混合软材；经挤出滚圆方式造粒后干燥，与润滑剂混合压片。所述方法通过选择特定的粘合剂种类，将其和维格列汀共溶于乙醇制备复合粘合剂，并配合挤出滚圆造粒，最大程度减少辅料用量，以改善维格列汀的稳定性，避免了混合不均匀而引起的产品含量均一度不符合标准，同时保障患者的用药顺应性。时保障患者的用药顺应性。时保障患者的用药顺应性。

【技术实现步骤摘要】
一种复方降糖药物制剂及其制备方法
专利

[0001]本专利技术属于药物制剂领域，尤其涉及一种复方降糖药物制剂及其制备方法。
[0002]专利技术背景
[0003]二甲双胍维格列汀片用于二甲双胍单药治疗达最大耐受剂量血糖仍控制不佳或正在接受维格列汀与二甲双胍联合治疗的成人2型糖尿病患者。维格列汀于2007年9月以佳维乐作为商品名在欧盟获批，二甲双胍自1959年起在欧盟上市，二甲双胍维格列汀片由诺华原研，于2007年11月14日通过欧盟批准上市，商品名为“宜合瑞”。其规格包括：二甲双胍维格列汀片(I)(500mg/50mg)，二甲双胍维格列汀片(II)(850mg/50mg)，二甲双胍维格列汀片(III)(1000mg/50mg)三种。
[0004]研究显示二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者中，添加维格列汀治疗6个月后，与二甲双胍单药治疗组相比，HbA1c值出现进一步具有统计学意义的下降(维格列汀50mg和100mg剂量组间差异分别为
‑
0.7％～
‑
1.1％)。二甲双胍单药治疗组以及维格列汀与二甲双胍联合治疗组中HbA1c值相对基线下降≥0.7％的患者比例分别为46％和60％，维格列汀与二甲双胍联合治疗组显著高于二甲双胍单药治疗组(20％)，具有统计学意义。上述结果表明，与二甲双胍单独用药相比，二甲双胍与维格列汀联合用药更具临床价值。
[0005]盐酸二甲双胍，其化学名称为1,1
‑
二甲基双胍盐酸盐，相对分子质量为165.63，分子式为C4H
11
N5·
HCl。维格列汀化学名称为：(
‑
)
‑
(2S)
‑1‑
[[(3
‑
羟基三环[3.3.1.1[3,7]]硅烷
‑1‑
基)氨基]乙酰基]吡咯烷
‑2‑
甲腈，分子式为C
17
H
25
N3O2，相对分子质量为303.40。
[0006]通过前期调研结果显示，目前二甲双胍维格列汀片在制备工艺中存在以下几个问题：
[0007]1、盐酸二甲双胍为BCS3类药物，溶于水，难溶于乙醇。维格列汀为BCS1类药物，溶于水，也溶于乙醇。维格列汀对湿气敏感，易发生降解，造成有关物质和杂质超标，导致药物稳定性差。
[0008]其中，湿法造粒(例如CN 101277688A)将盐酸二甲双胍、羟丙基纤维素等粘合剂、维格列汀直接干粉混合后，然后以水为润湿剂共同湿法制粒，所述制备方法会加速稳定性试验过程中造成的杂质超标结果，尤以209
‑
01杂质(杂质I％)(化学名称：2
‑
(3
‑
羟基
‑
三环[3.3.1.1
(3,7)
]癸烷
‑1‑
基)
‑1‑
亚氨基
‑
六氢
‑
吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑4‑
酮)，分子式为C
17
H
25
N3O2，相对分子质量为303.40)最为严重，其含量超出质量标准的限度。上述杂质的超限与制粒过程中维格列汀参与湿法制粒有关。因此，湿法制粒过程会产生较大的质量风险。
[0009][0010]专利CN 107536831A中，将制粒过程采取流化床制粒，以此提高颗粒的可压性。然而，上述过程仍然属于湿法制粒范畴，依旧会导致维格列汀后期存储过程中的有关物质超标风险。
[0011]若采用干法制粒(例如CN 105769796A)，因其维格列汀本身的可压性差，后续压片过程的二次加压会产生裂片，导致脆碎度不合格，并且维格列汀在混粉直压时有关物质也具有易增大超标的风险，进而影响后续产品稳定性。
[0012]此外，目前对处方进行优化和添加的技术方案中，包括：加入其他的稀释剂、润滑剂、崩解剂等，但是这些公开添加的辅料改变，并不能从根本上改善原研专利所要表述的核心风险。例如专利WO2021262115A1，通过对原料药进行成盐从而改变原料的稳定性，并在此基础上进行了辅料的筛选和优化。但是所述通过利用成盐方式的技术手段虽然能在一定程度上解决原料稳定性问题，但成盐过程改变了原料药的成分和物化性质，属于新药研究范畴。并且成盐后的原料溶解度骤然上升，从新药研究的角度该结果或许是积极的，然而成盐并伴随溶解度的变化可能意味着跨膜吸收及生物等效性的变更。而仿制药在制剂中，需要对辅料以及压片等过程的基准调控，要求药物具有精密的溶出度以及酸碱系数，这样才能保证在到达胃酸环境下在正确的时间崩解，以正确的速度溶出，获得恰当的吸收率。如崩解溶出过早则会造成对食管、胃的粘膜刺激；崩解溶出过晚则在胃部吸收不全，进入肠道pH环境不易吸收，药物剂量难以达到，很可能影响其治疗效果。只有实现上述标准，才能符合仿制药的制备要求。因此，上述原研药成盐手段并不能从根本上解决维格列汀盐酸二甲双胍仿制药领域涉及到的稳定性技术难题。
[0013]2、现有手段中先将盐酸二甲双胍先湿法制粒，后与维格列汀混合再压片的工艺流程，由于二甲双胍维格列汀片中，维格列汀含量比例很小，其细粉与先行制备的二甲双胍颗粒混合后有极大的分层风险，导致混合不均匀，进而导致产品含量均一度差等质量问题。
[0014]专利CN107007579A，将其制粒过程采取两种药物先分别湿法制粒，然后总混压片的分步过程，从而提高混合均匀度。但是，所述方法不仅会导致维格列汀后期存储过程中的有关物质超标风险，而且维格列汀含量很低，仍然会导致总混物的混均风险，除非维格列汀的颗粒与盐酸二甲双胍颗粒的粒度分布高度一致。
[0015]因维格列汀原料易团聚，导致干法制粒前的预混也易出现混合不均的情况，影响药物的均一度。
[0016]3、二甲双胍维格列汀片的总体剂量本身就很大，盐酸二甲双胍和维格列汀的粉体流动性都不好，且维格列汀的相对比例较低。若采用混粉直压或干法制粒，这些工艺必须将
多种赋形剂与原料成分合并，从而便于工艺的指标的达成，其添加的各种辅料助剂将进一步导致药物总体片重增大，影响患者的用药顺应性。
[0017]基于上述原因，尽管湿法制粒工艺下，维格列汀与二甲双胍颗粒混合后有分层风险，但相较上述弊端而言工艺风险相对更小。因此，采用湿法制粒工艺仍是本药物原研药以及目前阶段制备工艺的主要手段。
[0018]综上所述，为了解决上述
①
因维格列汀对湿气敏感而导致的稳定性差、
②
湿法制粒过程中维格列汀用量较小导致的外加易分层的均一度风险问题，以及
③
制备工艺中辅料用量过多导致用药顺应性降低，亟待需要开发二甲双胍维格列汀片制剂的新制备工艺，以减轻或杜绝上述不利影响。

技术实现思路

[0019]针对上述问题，本专利技术采用特定的制备方法，提供了一种兼具良好稳定性、均一度以及用药顺应性的复方降糖药物制剂。
[0020本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种复方降糖药物制剂的制备方法，包括：1)将维格列汀和外加粘合剂溶于乙醇，得到维格列汀外加粘合剂乙醇溶液；2)采用盐酸二甲双胍、内加粘合剂与维格列汀外加粘合剂乙醇溶液混合制备混合软材；3)混合软材经挤出滚圆方式造粒后干燥，与润滑剂混合压片。2.根据权利要求1所述一种复方降糖药物制剂的制备方法，其中，所述外加粘合剂选自以下物质中的一种或多种：羟丙基纤维素、聚维酮、聚甲基丙烯酸甲酯、硬脂酸；内加粘合剂选自以下物质中的一种或多种：羟丙基纤维素、聚维酮、聚甲基丙烯酸甲酯、硬脂酸。3.根据权利要求1所述一种复方降糖药物制剂的制备方法，所述乙醇含量为95
‑
100vol.％，优选为100vol.％。4.根据权利要求3所述一种复方降糖药物制剂的制备方法，所述乙醇的添加量为处方量的6
‑
12％，优选为处方量的7
‑
10％；更优选为处方量的10％。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述一种复方降糖药物制剂的制备方法，其中，以干重计，所述外加粘合剂的添加量为处方量的0.5
‑
1.0％，优选为处方量的0.7％；内加粘合剂的添加量为处方量的7.0
‑
8.0％，优选为处方量的7.7％。6.根据权利要求1
‑
5任一项所述一种复方降糖药物制剂的制备方法，其中，步骤2)混合软材中，以干重计，盐酸二甲双胍与维格列汀的重量份比为250
‑
2000：50；优选盐酸二甲双胍与维格列汀的重量份比为500
‑
1000：50；更优选盐酸二甲双胍与维格列汀的重量份比为500：50、850：50、1000：50中的任意一种。7.根据权利要求1
‑
6任一项所述一种复方降糖药物制剂的制备方法，其中步骤3)中润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉任意一种。8.根据权利要求1
‑
7任一项所述一种复方降糖药物制剂的制备方法，其中步骤3)中干燥方式采用室温流化干燥；干燥至LOD为0.5
‑
1.0％。9.根据权利要求1
‑
8任一项所述一种复方降糖药物制剂的制备方法，步骤3)结束后，还能对与润滑剂混合压片产品进行包衣，得到包衣片剂。10.根据权利要求1
‑
9任一项所述一种复方降糖药物制剂的制备方法，所述盐酸二甲双胍为颗粒形态；盐酸二甲双胍的粒度为D90＝160
‑
210μm；优选为D90＝179μm。11.一种复方降糖药物制剂，由权利要求1
‑
10任一项所述方法制备得...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋更申，马海秋，欧阳旭，
申请(专利权)人：北京悦康科创医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：