作为Kv1.3钾SHAKER通道阻滞剂的芳基杂二环化合物制造技术

描述了式I的化合物或其可药用盐，其中取代基如本文中所定义。还描述了包括其的药物组合物和使用其的方法。合物和使用其的方法。合物和使用其的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为Kv1.3钾SHAKER通道阻滞剂的芳基杂二环化合物
[0001]本申请要求2019年10月7日提交的美国临时专利申请号的权益和优先权，其内容经此通过引用以其全文并入本文。
[0002]本专利公开含有受版权保护的材料。版权所有者不反对对美国专利商标局专利文件或记录中出现的专利文件或专利公开内容进行副本复制，但在其它方面保留任何和所有版权权利。
[0003]通过引用并入本文中引用的所有文献通过引用以其全文并入本文。


[0004]本专利技术大体上涉及药物科学领域。更特别地，本专利技术涉及可用作作为钾通道阻滞剂的药物的化合物和组合物。
[0005]专利技术背景电压门控的Kv1.3钾(K
+
)通道在淋巴细胞(T和B淋巴细胞)、中枢神经系统和其它组织中表达，并调节大量生理过程，如神经递质释放、心率、胰岛素分泌和神经元兴奋性。Kv1.3通道可以调节膜电位，并由此间接影响人效应记忆性T细胞(“TEM”)中的钙信号传导。TEMS是几种病症的介质，所述病症包括多发性硬化(“MS”)、I型糖尿病、银屑病、脊椎炎、牙周炎和类风湿性关节炎。在激活后，TEM提高Kv1.3通道的表达。在人B细胞中，当初始和早期记忆性B细胞静止时，其表达少量的Kv1.3通道。相反，类别转换的记忆性B细胞表达高数量的Kv1.3通道。此外，Kv1.3通道促进T细胞受体介导的细胞活化、基因转录和增殖所需的钙稳态(Panyi,G.等人,2004,Trends Immunol.,565
‑
569)。效应记忆性T细胞中Kv1.3通道的阻断抑制了如钙信号传导、细胞因子产生(例如干扰素γ、白介素2)和细胞增殖的活性。
[0006]自身免疫性疾病是一类由机体的自身免疫系统攻击引起的组织损伤所导致的病症。此类疾病可影响单个器官，如在MS和I型糖尿病中，或者可涉及多个器官，如在类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的情况下。治疗通常是姑息性的，使用抗炎和免疫抑制药物，其可以具有严重的副作用。对更有效的疗法的需求导致了对可以选择性抑制已知参与自身免疫性疾病病因的TEM的功能的药物的研究。这些抑制剂被认为能够改善自身免疫疾病症状而不折衷保护性免疫反应。TEM表达大量Kv1.3通道，并且它们的功能依赖于这些通道。在体内，Kv1.3通道阻滞剂在炎症部位麻痹TEM并防止它们在发炎组织中再活化。Kv1.3通道阻滞剂不影响初始和中央记忆型忆T细胞的淋巴结内运动性。通过选择性阻断Kv1.3通道来抑制这些细胞的功能提供了以最小副作用有效治疗自身免疫性疾病的潜力。
[0007]MS是由对中枢神经系统(“CNS”)的自身免疫性损伤引起的。症状包括肌无力和瘫痪，其严重影响患者的生活质量。MS快速且不可预知地进展，并最终导致死亡。Kv1.3通道也在来自MS患者的自身反应性TEM中高度表达(Wulff H.等人,2003,J.Clin.Invest.,1703
‑
1713；Rus H.等人,2005,PNAS,11094
‑
11099)。已经成功地用Kv1.3通道的阻滞剂治疗了MS的动物模型。
[0008]作为选择性Kv1.3通道阻滞剂的化合物由此是作为免疫抑制剂或免疫系统调节剂
的潜在治疗剂。Kv1.3通道也被认为是治疗肥胖和增强2型糖尿病患者中外周胰岛素敏感性的治疗靶标。这些化合物也可以用于预防移植排斥和治疗免疫(例如自身免疫)和炎症性病症。
[0009]肾小管间质纤维化是在肾实质上的进行性结缔组织沉积，导致肾功能退化，并涉及慢性肾病、慢性肾衰竭、肾炎和肾小球炎症的病理，并且是终末期肾衰竭的常见原因。淋巴细胞中Kv1.3通道的过度表达可以促进其增殖，导致慢性炎症和细胞免疫的过度刺激，其参与这些肾病的基础病理学，并且是肾小管间质纤维化进展的促成因素。抑制淋巴细胞Kv1.3通道电流抑制了肾淋巴细胞的增殖，并改善了肾纤维化的进展(Kazama I.等人,2015,Mediators Inflamm.,1
‑
12)。
[0010]Kv1.3通道还在胃肠病中起作用，包括炎症性肠病(“IBD”)如溃疡性结肠炎(“UC”)和克罗恩病。UC是一种慢性IBD，其特征在于过度的T细胞浸润和细胞因子产生。UC可以损害生活质量，并可以导致危及生命的并发症。UC患者发炎粘膜中CD4和CD8阳性T细胞中Kv1.3通道的高水平与活性UC中促炎化合物的产生相关。Kv1.3通道被认为充当疾病活性的标志物，并且药理学阻断可能构成UC中新的免疫抑制策略。目前UC的治疗方案，包括皮质类固醇、水杨酸盐和抗TNF
‑
α试剂，对许多患者来说是不够的(Hansen L.K.等人,2014,J.Crohns Colitis,1378
‑
1391)。克罗恩病是一类IBD，其可能影响胃肠道的任何部分。克罗恩病被认为是由于正常安全的细菌引发的T细胞驱动的过程导致的肠道炎症的结果。由此，Kv1.3通道抑制可以用于治疗克罗恩病。
[0011]除T细胞外，Kv1.3通道也在小神经胶质细胞中表达，其中该通道涉及炎症性细胞因子和一氧化氮产生以及小神经胶质细胞介导的神经元杀伤。在人类中，已经发现Kv1.3通道在阿尔茨海默病患者的额皮质中的小神经胶质细胞中和在多发性硬化脑损伤的CD68
+
细胞上强烈表达。已经表明Kv1.3通道阻滞剂可能能够优先靶向有害的促炎症性小胶质细胞功能。Kv1.3通道在梗塞的啮齿动物和人脑中的活化的小神经胶质细胞上表达。在中风小鼠模型的梗塞半球急性分离的小神经胶质细胞中观察到比在对侧半球分离的小神经胶质细胞中更高的Kv1.3通道电流密度(Chen Y.J.等人,2017,Ann.Clin.Transl.Neurol.,147
‑
161)。
[0012]Kv1.3通道的表达在人阿尔茨海默氏病大脑的小神经胶质细胞中升高，表明Kv1.3通道是阿尔茨海默氏病中病理学相关的小神经胶质细胞靶标(Rangaraju S.等人,2015,J.Alzheimers Dis.,797
‑
808)。可溶性AβO增强小神经胶质细胞Kv1.3通道活性。Kv1.3通道是AβO诱导的小神经胶质细胞促炎激活和神经毒性所需的。Kv1.3通道表达/活性在转基因阿尔茨海默氏病动物和人阿尔茨海默氏病大脑中上调。小神经胶质细胞Kv1.3通道的药理学靶向可以影响海马突触可塑性并减少APP/PS1小鼠中的淀粉样蛋白沉积。由此，Kv1.3通道可能是阿尔茨海默病的治疗目标。
[0013]Kv1.3通道阻滞剂也可以用于改善心血管病症如缺血性中风的病理，其中活化的小神经胶质细胞显著促进梗塞的继发性扩张。
[0014]Kv1.3通道表达与多种细胞类型中的增殖、细胞凋亡和细胞存活的控制相关。这些过程对于癌症进展是至关重要的。在这种情况下，位于线粒体内膜中的Kv1.3通道可以与细胞凋亡调节剂Bax相互作用(Serrano
‑
Albarras,A.等人,2018,Ex本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物或其可药用盐，其中Y是C(R2)2、NR1或O；Z是OR
a
；X1是H、卤素或烷基；X2是H、卤素、CN、烷基、环烷基、卤代环烷基或卤代烷基；X3是H、卤素、卤代烷基或烷基；或者X1和X2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的5或6元芳基；或者X2和X3与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的5或6元芳基；R1的每次出现独立地为H、烷基、链烯基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、(CR6R7)
n6
OR
a
、(CR6R7)
n6
N(R
a
)2、(C＝O)R
a
、(C＝O)OR
a
、(CR6R7)
n6
(C＝O)NR
a
R
b
,SO2R
a
或(CR6R7)
n6
‑
杂环；R2的每次出现独立地为H、卤素、CN、烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、(CR6R7)
n6
OR
a
、(CR6R7)
n6
‑
杂环、(C＝O)OR
a
、(CR6R7)
n6
NR
a
(C＝O)R
a
、(CR6R7)
n6
N(R
a
)2、NR
a
(CR6R7)
n6
OR
a
、(C＝O)NR
a
(CR6R7)
n6
OR
a
、(C＝O)R
a
、(CR6R7)
n6
(C＝O)NR
a
R
b
、芳基或杂芳基，其中每个R2可连接到的碳环原子的任一个上；R3是H、烷基或卤素；R6和R7的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R
a
和R
b
的每次出现独立地为H、烷基、链烯基、环烷基、饱和杂环、芳基或杂芳基；或者R
a
和R
b
与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环；所述杂环包含1
‑
3个各自选自N、O和S的杂原子；X1、X2、X3、R1、R2、R3、R6、R7、R
a
和R
b
中的烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、杂环、芳基和杂芳基在适用的情况下各自独立和任选地被1
‑
4个各自独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤素、CN、R8、OR8、
‑
(CH2)1‑2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代，在价态允许的情况下，的取代基取代；R8的每次出现独立地为H、烷基、环烷基或任选被烷基取代的杂环；或者两个R8基团与它们所连接的氮原子一起形成任选被烷基取代并包含所述氮原子和0
‑
3个各自选自N、O和S的附加杂原子的杂环；n1是0
‑
1的整数；
n2是0
‑
2的整数；n3是0
‑
3的整数；n4是1
‑
2的整数；和n6是0
‑
3的整数。2.权利要求1的化合物，其中所述结构部分具有的结构。3.权利要求1的化合物，其中所述结构部分具有的结构。4.权利要求1的化合物，其中所述结构部分具有
的结构。5.权利要求4的化合物，其中所述结构部分具有的结构。6.权利要求1的化合物，其中所述结构部分具有的结构。7.权利要求1的化合物，其中所述结构部分具有
的结构。8.权利要求6的化合物，其中所述结构部分具有的结构。9.权利要求1
‑
8任一项的化合物，其中R1是H、烷基、链烯基、环烷基、杂烷基或环杂烷基。10.权利要求1
‑
8任一项的化合物，其中R1是芳基或杂芳基。11.权利要求1
‑
8任一项的化合物，其中R1是(C＝O)R
a
、(C＝O)OR
a
、SO2R
a
、(CR6R7)
n6
OR
a
、(CR6R7)
n6
N(R
a
)2、(CR6R7)
n6
(C＝O)NR
a
R
b
或(CR6R7)
n6
‑
杂环。12.权利要求1
‑
8任一项的化合物，其中R1是(C＝O)R
a
。13.权利要求11的化合物，其中R
a
和R
b
各自独立地是H、烷基或被一个或多个OR8取代的烷基。14.权利要求13的化合物，其中R8是H或烷基。15.权利要求1
‑
8任一项的化合物，其中R1选自H、
‑
CH3、
‑
(CH2)2OH、
‑
(CH2)2NH2、
‑
CONH2、
‑
CONHMe、
‑
CONMe2、
‑
CONEt2、SO2Me和SO2Et。16.权利要求1
‑
8任一项的化合物，其中R1选自
17.权利要求1
‑
8任一项的化合物，其中R1选自
18.前述权利要求任一项的化合物，其中R2的至少一次出现是H、卤素、CN、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、OR
a
、N(R1)2、(C＝O)R
a
、(C＝O)NR
a
R
b
、芳基或杂芳基。19.前述权利要求任一项的化合物，其中R2的至少一次出现是(CR6R7)
n6
OR
a
、(CR6R7)
n6
‑
杂环、(C＝O)R
a
、(C＝O)OR
a
、(CR6R7)
n6
NR
a
(C＝O)R
a
、(CR6R7)
n6
N(R
a
)2、NR
a
(CR6R7)
n6
OR
a
、(C＝O)NR
a
(CR6R7)
n6
OR
a
或(CR6R7)<...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：D，
类型：发明
国别省市：