治疗性化合物制造技术

本公开涉及式(I)化合物：及其药用盐，以及其组合物和用途。所述化合物可用作YAP:TEAD蛋白:蛋白相互作用的抑制剂。本公开还包括包含式(I)化合物或其药用盐的药物组合物，以及在包括癌症在内的各种由YAP:TEAD介导的病症的治疗中使用此类化合物和盐的方法。治疗中使用此类化合物和盐的方法。

Therapeutic compound

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗性化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年11月27日提交的美国临时申请号62/941,515和2019年12月4日提交的美国临时申请号62/943,745的权益和优先权，这些临时申请的内容通过引用方式整体并入本文。

技术介绍

[0003]Hippo通路是调节细胞增殖和细胞死亡并决定器官大小的信号传导通路。据信，该通路在哺乳动物体内扮演肿瘤抑制子的角色，并且在人类癌症中常常检测到该通路的障碍。该通路参与和/或可能调节干细胞和祖细胞的自我更新和分化。此外，Hippo通路可能参与伤口愈合和组织再生。此外，据信随着Hippo通路与其它信号传导通路诸如Wnt、Notch、Hedgehog和MAPK/ERK串扰(cross
‑
talk)，它可能影响多种生物事件，并且其功能失调可能除了参与到癌症中之外，还参与到很多人类疾病中。
[0004]Hippo信号传导通路核心由导致两个转录共激活因子YAP(Yes相关蛋白)和TAZ(具有PDZ结合基序或tafazzin的转录共激活因子)的磷酸化的激酶级联(Hippo
‑
MST1
‑
2位于Lats 1
‑
2和NDRI
‑
2的上游)组成。非磷酸化的已激活YAP被转运到细胞核中，在那里，其主要靶标转录因子是含TEAD结构域家族的四种蛋白质(TEAD1至TEAD4，统称“TEAD”)。已经发现，YAP和TEAD(或其它转录因子诸如Smad1、RUNX、ErbB4和p73)一起诱导多种基因的表达，所述多种基因包括结缔组织生长因子(CTGF)、Gli2、Birc5、Birc2、成纤维细胞生长因子1(FGF1)和双调蛋白(AREG)。与YAP类似，非磷酸化的TAZ被转运到细胞核内，在那里，它与多种DNA结合转录因子诸如过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、甲状腺转录因子
‑
1(TTF
‑
1)、Pax3、TBX5、RUNX、TEAD1和Smad2/3/4相互作用。很多由YAP/TAZ
‑
转录因子复合物激活的基因介导细胞存活和增殖。因此，在一些条件下，YAP和/或TAZ发挥致癌基因作用，而Hippo通路发挥肿瘤抑制子作用。
[0005]因为Hippo信号传导通路是动物发育、器官大小控制和干细胞调节的调节因子，它已经牵涉到癌症的发展中。在体外，YAP或TAZ在哺乳动物上皮细胞中的过表达通过两种蛋白质与TEAD家族转录因子的相互作用来诱导细胞转化。增加的YAP/TAZ转录活性诱导致癌特性诸如上皮间质转换，并且也发现其赋予乳腺癌细胞以干细胞特性。在体内，在小鼠肝脏内，YAP的过表达或其上游调节因子MST1
‑
2的基因敲除触发了肝细胞癌的发展。此外，当将小鼠肝脏内的肿瘤抑制子NF2失活时，可通过YAP的共失活完全阻断肝细胞癌的发展。
[0006]据信，Hippo肿瘤抑制子通路的解除调节是多种癌症类型和恶性肿瘤发展中的重大事件。
[0007]因此，Hippo级联通过抑制YAP、TAZ、TEAD和/或YAP:TEAD蛋白质:蛋白质相互作用而实现的药理学靶向，将会是用于治疗具备这一通路功能改变的癌症的一种有价值的方法。

技术实现思路

[0008]本公开涉及式(I)化合物
[0009][0010]或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物，其中：
[0011]R1选自由以下项组成的组：C(O)N(R
a
)(R
b
)、C6‑
20
芳基、5
‑
20元杂芳基、5
‑
20元杂环基和C1‑6烷基，其中R1的所述C6‑
20
芳基、5
‑
20元杂芳基和5
‑
20元杂环基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基和C6‑
10
芳基，并且其中R1的C1‑6烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基和C6‑
10
芳基；
[0012]R
a
和R
b
各自独立地为H或C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基，
[0013]或者R
a
和R
b
与它们所连接的原子一起形成3
‑
10元杂环基，其中3
‑
10元杂环基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基；
[0014]L不存在或L为*
‑
O
‑
CH2‑
**、*
‑
CH2‑
O
‑
**或
‑
O
‑
，其中**表示至R2部分的连接点，并且*表示至分子的其余部分的连接点；
[0015]R2为C2‑
12
烷基、C2‑
12
烯基或C6‑
10
芳基，其中R2的所述C2‑
12
烷基、C2‑
12
烯基和C6‑
10
芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C6‑
10
芳基和C3‑
10
环烷基，其中C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C3‑
10
环烷基独立地任选地进一步被一个或多个卤代、C1‑6卤代烷基、C6‑
10
芳基或C3‑
10
环烷基取代；并且
[0016]R3和R4各自独立地为H或C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基，
[0017]或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成3
‑
10元杂环基，其中3
‑
10元杂环基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基和C1‑6烷基，其中C1‑6烷基进一步任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基。一些其它实施例提供药物组合物，该药物组合物包含上述化合物或其药用盐以及药用载体、稀释剂或赋形剂。
[0018]一些其它实施例提供药物组合物，其包含上述化合物和治疗惰性载体。
[0019]一些其它实施例提供上本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物，其中：R1选自由以下项组成的组：C(O)N(R
a
)(R
b
)、C6‑
20
芳基、5
‑
20元杂芳基、5
‑
20元杂环基和C1‑6烷基，其中R1的所述C6‑
20
芳基、5
‑
20元杂芳基和5
‑
20元杂环基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基和C6‑
10
芳基，并且其中R1的所述C1‑6烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基和C6‑
10
芳基；R
a
和R
b
各自独立地为H或C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基，或者R
a
和R
b
与它们所连接的原子一起形成3
‑
10元杂环基，其中所述3
‑
10元杂环基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基；L不存在或L为*
‑
O
‑
CH2‑
**、*
‑
CH2‑
O
‑
**或
‑
O
‑
，其中**表示与R2部分的连接点，并且*表示与分子的其余部分的连接点；R2为C2‑
12
烷基、C2‑
12
烯基或C6‑
10
芳基，其中R2的所述C2‑
12
烷基、C2‑
12
烯基和C6‑
10
芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C6‑
10
芳基和C3‑
10
环烷基，其中所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C3‑
10
环烷基独立地任选地进一步被一个或多个卤代、C1‑6卤代烷基、C6‑
10
芳基或C3‑
10
环烷基取代；并且R3和R4各自独立地为H或C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成3
‑
10元杂环基，其中所述3
‑
10元杂环基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基和C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基进一步任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中L不存在，使得所述式(I)化合物为式(IA)化合物：或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R4与它们所连接的原子一起形成3
‑
10元杂环基，其中所述3
‑
10元杂环基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基和C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基进一步任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基。4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(IB)化合物：或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物，其中R5选自由以下项组成的组：H、卤代、OH、氰基和C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基进一步任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基。5.根据权利要求4所述的化合物，其中R5为H。6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述式(IB)化合物为：或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物。7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物。8.根据权利要求4所述的化合物，其中R5为甲基。9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述式(IB)化合物为：或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物。10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物。11.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为6元杂芳基。12.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为C6芳基，其中所述C6芳基任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基，其中所述C3‑
10
环烷基任选地进一步被一个或多个卤代或C3‑
10
环烷基取代。13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(IC)化合物：或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物。14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物为选自由以下项组成的组的化合物：
或其药用盐、立体异构体、互变异构体或氘代类似物。15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物为选自由以下项组成的组的化合物：5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑
N,N
‑
二甲基
‑7‑
氧代
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑2‑
甲酰胺、5
‑
[4
‑
(环戊基甲基)苯基]
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑
N,N
‑
二甲基
‑7‑
氧代
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑2‑
甲酰胺、
5
‑
(4
‑
环己基
‑
3,5
‑
二氟
‑
苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑
N,N
‑
二甲基
‑7‑
氧代
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑2‑
甲酰胺、5
‑
(4
‑
环己基
‑3‑
氟
‑
苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑
N,N
‑
二甲基
‑7‑
氧代
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑2‑
甲酰胺、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑
N,N
‑
二甲基
‑7‑
氧代
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)
‑2‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑2‑
甲酰胺、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑
N,N
‑
二甲基
‑7‑
氧代
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)
‑2‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑2‑
甲酰胺、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑2‑
[3
‑
(三氟甲基)吡嗪
‑2‑
基]
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、3
‑
[5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑7‑
氧代
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑2‑
基]吡嗪
‑2‑
甲腈、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑2‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑2‑
(4
‑
异丙基嘧啶
‑2‑
基)
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑2‑
[4
‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基]
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑2‑
(4
‑
乙基嘧啶
‑2‑
基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑2‑
(3
‑
甲氧基吡嗪
‑2‑
基)
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑2‑
(4
‑
甲氧基嘧啶
‑2‑
基)
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑2‑
嘧啶
‑2‑
基
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑2‑
(2
‑
吡啶基)
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑2‑
吡嗪
‑2‑
基
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑2‑
(4
‑
甲基
‑2‑
吡啶基)
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑2‑
噁唑
‑2‑
基
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑
N,N
‑
二甲基
‑2‑
(3
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)
‑7‑
氧代
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
甲酰胺、5
‑
(4
‑
环己基
‑3‑
氟
‑
苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑2‑
(3
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基
‑3‑
氟
‑
苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑2‑
嘧啶
‑2‑
基
‑
4H
‑
吡
唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基
‑3‑
氟
‑
苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑2‑
吡嗪
‑2‑
基
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
[(4
‑
环戊基甲基)苯基]
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑2‑
嘧啶
‑2‑
基
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
[(4
‑
环戊基甲基)苯基]
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑2‑
吡嗪
‑2‑
基
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑2‑
(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑2‑
(3
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑2‑
(6
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑2‑
(3,4
‑
二甲基
‑2‑
吡啶基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑2‑
(1,5
‑
二甲基咪唑
‑4‑
基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑2‑
(1
‑
乙基咪唑
‑4‑
基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑2‑
(1
‑
甲基咪唑
‑4‑
基)
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑2‑
[2
‑
甲基氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑3‑
[3
‑
(氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑2‑
[2
‑
甲基氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
酮、5
‑
(4
‑
环己基苯基)
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：