作为PARP7抑制剂的哒嗪酮制造技术

本发明专利技术涉及作为PARP7的抑制剂并且可用于治疗癌症的哒嗪酮和相关化合物。治疗癌症的哒嗪酮和相关化合物。

Pyridazinone as a parp7 inhibitor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为PARP7抑制剂的哒嗪酮


[0001]本专利技术涉及作为PARP7的抑制剂并且可用于治疗癌症的哒嗪酮和相关化合物。
[0002]专利技术背景
[0003]聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(PARP)是调控基本细胞过程的十七种酶家族的成员，所述细胞过程包括基因表达、蛋白质降解和多种细胞应激反应(M.S.Cohen,P.Chang,Insights into the biogenesis,function,and regulation of ADP
‑
ribosylation.Nat Chem Biol 14,236
‑
243(2018))。癌细胞在应激下存活的能力是基本癌症机制和新颖治疗剂的新兴方法。PARP家族的一个成员PARP1已经显示为与DNA损伤诱导的细胞应激有关的有效癌症标靶，所述DNA损伤是由基因突变或用细胞毒性化学疗法诱导，在临床中使用四种批准的药物和在晚期发展中使用若干其他药物(A.Ohmoto,S.Yachida,Current status of poly(ADP
‑
ribose)polymerase inhibitors and future directions.Onco Targets Ther 10,5195
‑
5208(2017))。
[0004]基于其催化结构域内的同源性，在人类基因组中鉴定出PARP家族的17个成员(S.Vyas,M.Chesarone
‑
Cataldo,T.Todorova,Y.H.Huang,P.Chang,A systematic analysis of the PARP protein family identifies new functions critical for cell physiology.Nat Commun 4,2240(2013))。然而，其催化活性属3个不同类别(S.Vyas等人,Family
‑
wide analysis of poly(ADP
‑
ribose)polymerase activity.Nat Commun 5,4426(2014))。大多数PARP家族成员催化单
‑
ADP
‑
核糖单元转移至其底物上(单PARP)，而其他PARP家族成员(PARP1、PARP2、TNKS、TNKS2)催化聚
‑
ADP
‑
核糖单元转移至底物上(聚PARP)。最后，PARP13是迄今在体外或体内都不能展现其催化活性的唯一PARP。
[0005]芳基烃受体(AHR)是参与调控多种细胞功能的配体活化的转录因子，所述细胞功能包括促炎反应和异型生物质代谢(S.Feng,Z.Cao,X.Wang,Role of aryl hydrocarbon receptor in cancer.Biochim Biophys Acta 1836,197
‑
210(2013)；和B.Stockinger,P.Di Meglio,M.Gialitakis,J.H.Duarte,The aryl hydrocarbon receptor:multitasking in the immune system.Annu Rev Immunol 32,403
‑
432(2014))。AHR可由多种配体活化，所述配体包括内源性色氨酸代谢物，例如犬尿氨酸(C.A.Opitz等人,An endogenous tumour
‑
promoting ligand of the human aryl hydrocarbon receptor.Nature 478,197
‑
203(2011))和某些多环芳香族烃，例如2,3,7,8
‑
四氯二苯并
‑
对二氧杂环己炔(TCDD)(K.W.Bock,Toward elucidation of dioxin
‑
mediated chloracne and Ah receptor functions.Biochem Pharmacol 112,1
‑
5(2016))。AHR的活化诱导靶基因表达，包括参与代谢的基因，例如细胞色素P4501A1和P4501B1。AHR的活化也导致AHR靶基因、即TCDD可诱导型聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(TIPARP，也称为PARP7)的增加，其作为某些AHR转录标靶的负调控剂起作用(L.MacPherson等人,Aryl hydrocarbon receptor repressor and TIPARP(ARTD14)use similar,but also distinct mechanisms to repress aryl hydrocarbon receptor signaling.Int J Mol Sci 15,7939
‑
7957(2014)；和L.MacPherson等人,2,3,7,8
‑
Tetrachlorodibenzo
‑
p
‑
dioxin poly(ADP
‑
ribose)
polymerase(TIPARP,ARTD14)is a mono
‑
ADP
‑
ribosyltransferase and repressor of aryl hydrocarbon receptor transactivation.Nucleic Acids Res 41,1604
‑
1621(2013))。
[0006]PARP7也可由其他转录因子和信号通路调控，包括雄激素受体(E.C.Bolton等人,Cell
‑
and gene
‑
specific regulation of primary target genes by the androgen receptor.Genes Dev 21,2005
‑
2017(2007))、血小板源生长因子(J.Schmahl,C.S.Raymond,P.Soriano,PDGF signaling specificity is mediated through multiple immediate early genes.Nat Genet 39,52
‑
60(2007))和低氧可诱导型因子1(N.Hao等人,Xenobiotics and loss of cell adhesion drive distinct transcriptional outcomes by aryl hydrocarbon receptor signaling.Mol Pharmacol 82,1082
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中：X是Cl、Br、F、CH3、CF3、CF2H、CN、OCH3、乙基、环丙基、SCH3或异丙基；A是具有(A
‑
1)的式的基团：Y1、Y2和Y3各自独立地选自O、S、NR
Y
、C(＝O)、C(＝O)O、C(＝O)NR
Y
、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)NR
Y
、S(＝O)2NR
Y
或NR
Y
C(＝O)NR
Y
，其中每个R
Y
独立地是H、C1‑4烷基或C1‑4卤代烷基；L是C1‑3亚烷基、O、S、NR
Y
、C(＝O)、C(＝O)O、C(＝O)NR
Y
、S(＝O)、S(＝O)NR
Y
或NR
Y
C(＝O)NR
Y
；Z是H、Cy
Z
、卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、OR
a
、SR
a
、C(O)R
b
、C(O)NR
c
R
d
、C(O)OR
a
、OC(O)R
b
、OC(O)NR
c
R
d
、NR
c
R
d
、NR
c
C(O)R
b
、NR
c
C(O)OR
a
、NR
c
C(O)NR
c
R
d
、C(＝NR
e
)R
b
、C(＝NR
e
)NR
c
R
d
、NR
c
C(＝NR
e
)NR
c
R
d
、NR
c
S(O)R
b
、NR
c
S(O)2R
b
、NR
c
S(O)2NR
c
R
d
、S(O)R
b
、S(O)NR
c
R
d
、S(O)2R
b
和S(O)2NR
c
R
d
；其中Z的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和C1‑6卤代烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy
Z
、卤基、CN、NO2、OR
a
、SR
a
、C(O)R
b
、C(O)NR
c
R
d
、C(O)OR
a
、OC(O)R
b
、OC(O)NR
c
R
d
、C(＝NR
e
)NR
c
R
d
、NR
c
C(＝NR
e
)NR
c
R
d
、NR
c
R
d
、NR
c
C(O)R
b
、NR
c
C(O)OR
a
、NR
c
C(O)NR
c
R
d
、NR
c
S(O)R
b
、NR
c
S(O)2R
b
、NR
c
S(O)2NR
c
R
d
、S(O)R
b
、S(O)NR
c
R
d
、S(O)2R
b
和S(O)2NR
c
R
d
；Cy
Z
选自C6‑
10
芳基、C3‑7环烷基、5
‑
10元杂芳基和4
‑
10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、OR
a1
、SR
a1
、C(O)R
b1
、C(O)NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、OC(O)R
b1
、OC(O)NR
c1
R
d1
、C(＝NR
e1
)NR
c1
R
d1
、NR
c1
C(＝NR
e1
)NR
c1
R
d1
、NR
c1
R
d1
、NR
c1
C(O)R
b1
、NR
c1
C(O)OR
a1
、NR
c1
C(O)NR
c1
R
d1
、NR
c1
S(O)R
b1
、NR
c1
S(O)2R
b1
、NR
c1
S(O)2NR
c1
R
d1
、S(O)R
b1
、S(O)NR
c1
R
d1
、S(O)2R
b1
和S(O)2NR
c1
R
d1
，其中所述烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、OR
a1
、SR
a1
、C(O)R
b1
、C(O)NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、OC(O)R
b1
、OC(O)NR
c1
R
d1
、C(＝NR
e1
)NR
c1
R
d1
、NR
c1
C(＝NR
e1
)NR
c1
R
d1
、NR
c1
R
d1
、NR
c1
C(O)R
b1
、NR
c1
C(O)OR
a1
、NR
c1
C(O)NR
c1
R
d1
、NR
c1
S(O)R
b1
、NR
c1
S(O)2R
b1
、NR
c1
S(O)2NR
c1
R
d1
、S(O)R
b1
、S(O)NR
c1
R
d1
、S(O)2R
b1
和S(O)2NR
c1
R
d1
；
环D是单环或多环4
‑
10元杂环烷基，任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、OR
a2
、SR
a2
、C(O)R
b2
、C(O)NR
c2
R
d2
、C(O)OR
a2
、OC(O)R
b2
、OC(O)NR
c2
R
d2
、C(＝NR
e2
)NR
c2
R
d2
、NR
c2
C(＝NR
e2
)NR
c2
R
d2
、NR
c2
R
d2
、NR
c2
C(O)R
b2
、NR
c2
C(O)OR
a2
、NR
c2
C(O)NR
c2
R
d2
、NR
c2
S(O)R
b2
、NR
c2
S(O)2R
b2
、NR
c2
S(O)2NR
c2
R
d2
、S(O)R
b2
、S(O)NR
c2
R
d2
、S(O)2R
b2
和S(O)2NR
c2
R
d2
，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、NO2、OR
a2
、SR
a2
、C(O)R
b2
、C(O)NR
c2
R
d2
、C(O)OR
a2
、OC(O)R
b2
、OC(O)NR
c2
R
d2
、C(＝NR
e2
)NR
c2
R
d2
、NR
c2
C(＝NR
e2
)NR
c2
R
d2
、NR
c2
R
d2
、NR
c2
C(O)R
b2
、NR
c2
C(O)OR
a2
、NR
c2
C(O)NR
c2
R
d2
、NR
c2
S(O)R
b2
、NR
c2
S(O)2R
b2
、NR
c2
S(O)2NR
c2
R
d2
、S(O)R
b2
、S(O)NR
c2
R
d2
、S(O)2R
b2
和S(O)2NR
c2
R
d2
；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
和R
12
各自独立地选自H、卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C6‑
10
芳基、C3‑7环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4烷基、5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基、CN、NO2、OR
a3
、SR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、OC(O)R
b3
、OC(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、NR
c3
C(O)OR
a3
、NR
c3
C(O)NR
c3
R
d3
、C(＝NR
e3
)R
b3
、C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
S(O)R
b3
、NR
c3
S(O)2R
b3
、NR
c3
S(O)2NR
c3
R
d3
、S(O)R
b3
、S(O)NR
c3
R
d3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
；其中所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
和R
12
的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C6‑
10
芳基、C3‑7环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4烷基、5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基和4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、OR
a3
、SR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、OC(O)R
b3
、OC(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、NR
c3
C(O)OR
a3
、NR
c3
C(O)NR
c3
R
d3
、C(＝NR
e3
)R
b3
、C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
S(O)R
b3
、NR
c3
S(O)2R
b3
、NR
c3
S(O)2NR
c3
R
d3
、S(O)R
b3
、S(O)NR
c3
R
d3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
；或R1和Y1的R
Y
基团与其连接的原子一起以及与形成Y1的原子一起形成4
‑
10元杂环烷基环，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、OR
a3
、SR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、OC(O)R
b3
、OC(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、NR
c3
C(O)OR
a3
、NR
c3
C(O)NR
c3
R
d3
、C(＝NR
e3
)R
b3
、C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
S(O)R
b3
、NR
c3
S(O)2R
b3
、NR
c3
S(O)2NR
c3
R
d3
、S(O)R
b3
、S(O)NR
c3
R
d3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
；或R7和Y3的R
Y
基团与其连接的原子一起以及与形成Y3的原子一起以及与被R9、R
10
、R
11
和R
12
取代的碳原子(如果存在)一起形成4
‑
10元杂环烷基环，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、OR
a3
、SR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、OC(O)R
b3
、OC(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、NR
c3
C(O)OR
a3
、NR
c3
C(O)NR
c3
R
d3
、C(＝NR
e3
)R
b3
、C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
S(O)R
b3
、NR
c3
S(O)2R
b3
、NR
c3
S(O)2NR
c3
R
d3
、S(O)R
b3
、S(O)NR
c3
R
d3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
；或R1和R3与其连接的碳原子一起形成C5‑
10
环烷基环或5
‑
10元杂环烷基环，各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、OR
a3
、SR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、OC(O)R
b3
、OC(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、NR
c3
C(O)OR
a3
、NR
c3
C(O)NR
c3
R
d3
、C(＝NR
e3
)R
b3
、C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
S(O)R
b3
、NR
c3
S(O)2R
b3
、NR
c3
S(O)2NR
c3
R
d3
、S(O)R
b3
、S(O)NR
c3
R
d3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
；
或R3和R5与其连接的碳原子一起形成C5‑
10
环烷基环或5
‑
10元杂环烷基环，各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、OR
a3
、SR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、OC(O)R
b3
、OC(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、NR
c3
C(O)OR
a3
、NR
c3
C(O)NR
c3
R
d3
、C(＝NR
e3
)R
b3
、C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
S(O)R
b3
、NR
c3
S(O)2R
b3
、NR
c3
S(O)2NR
c3
R
d3
、S(O)R
b3
、S(O)NR
c3
R
d3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
；或R7和R9与其连接的碳原子一起形成C5‑
10
环烷基环或5
‑
10元杂环烷基环，各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、OR
a3
、SR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、OC(O)R
b3
、OC(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、NR
c3
C(O)OR
a3
、NR
c3
C(O)NR
c3
R
d3
、C(＝NR
e3
)R
b3
、C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
S(O)R
b3
、NR
c3
S(O)2R
b3
、NR
c3
S(O)2NR
c3
R
d3
、S(O)R
b3
、S(O)NR
c3
R
d3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
；或R9和R
11
与其连接的碳原子一起形成C5‑
10
环烷基环或5
‑
10元杂环烷基环，各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、OR
a3
、SR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、OC(O)R
b3
、OC(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、NR
c3
C(O)OR
a3
、NR
c3
C(O)NR
c3
R
d3
、C(＝NR
e3
)R
b3
、C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
S(O)R
b3
、NR
c3
S(O)2R
b3
、NR
c3
S(O)2NR
c3
R
d3
、S(O)R
b3
、S(O)NR
c3
R
d3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
；或R5和R7与其连接的碳原子一起以及与Y2一起形成5
‑
10元杂环烷基环，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、OR
a3
、SR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、OC(O)R
b3
、OC(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、NR
c3
C(O)OR
a3
、NR
c3
C(O)NR
c3
R
d3
、C(＝NR
e3
)R
b3
、C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
S(O)R
b3
、NR
c3
S(O)2R
b3
、NR
c3
S(O)2NR
c3
R
d3
、S(O)R
b3
、S(O)NR
c3
R
d3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
；或R1和R3一起在其所连接的碳原子之间形成双键；或R3和R5一起在其所连接的碳原子之间形成双键；或R7和R9一起在其所连接的碳原子之间形成双键；或R9和R
11
一起在其所连接的碳原子之间形成双键；或R9、R
10
、R
11
和R
12
一起在其所连接的碳原子之间形成三键；每个R
a
、R
b
、R
c
、R
d
、R
a1
、R
b1
、R
c1
、R
d1
、R
a2
、R
b2
、R
c2
、R
d2
、R
a3
、R
b3
、R
c3
和R
d3
独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑7环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4烷基、5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基和4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基，其中所述R
a
、R
b
、R
c
、R
d
、R
a1
、R
b1
、R
c1
、R
d1
、R
a2
、R
b2
、R
c2
、R
d2
、R
a3
、R
b3
、R
c3
和R
d3
的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑7环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4烷基、5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基和4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、CN、OR
a7
、SR
a7
、C(O)R
b7
、C(O)NR
c7
R
d7
、C(O)OR
a7
、OC(O)R
b7
、OC(O)NR
c7
R
d7
、NR
c7
R
d7
、NR
c7
C(O)R
b7
、NR
c7
C(O)NR
c7
R
d7
、NR
c7
C(O)OR
a7
、C(＝NR
e7
)NR
c7
R
d7
、NR
c7
C(＝NR
e7
)NR
c3
R
d7
、S(O)R
b7
、S(O)NR
c7
R
d7
、S(O)2R
b7
、NR
c7
S(O)2R
b7
、NR
c7
S(O)2NR
c7
R
d7
和S(O)2NR
c7
R
d7
；或R
c
和R
d
与其连接的N原子一起形成4
‑
7元杂环烷基，任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：CN、卤基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、CN、OR
a7
、SR
a7
、C(O)R
b7
、C(O)NR
c7
R
d7
、C(O)OR
a7
、OC(O)R
b7
、OC(O)NR
c7
R
d7
、NR
c7
R
d7
、NR
c7
C(O)R
b7
、NR
c7
C(O)NR
c7
R
d7
、NR
c7
C(O)OR
a7
、C(＝NR
e7
)NR
c7
R
d7
、NR
c7
C(＝NR
e7
)NR
c3
R
d7
、S(O)R
b7
、S(O)NR
c7
R
d7
、S(O)
2
R
b7
、NR
c7
S(O)2R
b7
、NR
c7
S(O)2NR
c7
R
d7
和S(O)2NR
c7
R
d7
；或R
c1
和R
d2
与其连接的N原子一起形成4
‑
7元杂环烷基，任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：CN、卤基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、CN、OR
a7
、SR
a7
、C(O)R
b7
、C(O)NR
c7
R
d7
、C(O)OR
a7
、OC(O)R
b7
、OC(O)NR
c7
R
d7
、NR
c7
R
d7
、NR
c7
C(O)R
b7
、NR
c7
C(O)NR
c7
R
d7
、NR
c7
C(O)OR
a7
、C(＝NR
e7
)NR
c7
R
d7
、NR
c7
C(＝NR
e7
)NR
c3
R
d7
、S(O)R
b7
、S(O)NR
c7
R
d7
、S(O)2R
b7
、NR
c7
S(O)2R
b7
、NR
c7
S(O)2NR
c7
R
d7
和S(O)2NR
c7
R
d7
；或R
c2
和R
d2
与其连接的N原子一起形成4
‑
7元杂环烷基，任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：CN、卤基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、CN、OR
a7
、SR
a7
、C(O)R
b7
、C(O)NR
c7
R
d7
、C(O)OR
a7
、OC(O)R
b7
、OC(O)NR
c7
R
d7
、NR
c7
R
d7
、NR
c7
C(O)R
b7
、NR
c7
C(O)NR
c7
R
d7
、NR
c7
C(O)OR
a7
、C(＝NR
e7
)NR
c7
R
d7
、NR
c7
C(＝NR
e7
)NR
c3
R
d7
、S(O)R
b7
、S(O)NR
c7
R
d7
、S(O)2R
b7
、NR
c7
S(O)2R
b7
、NR
c7
S(O)2NR
c7
R
d7
和S(O)2NR
c7
R
d7
；或R
c3
和R
d3
与其连接的N原子一起形成4
‑
7元杂环烷基，任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：CN、卤基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、CN、OR
a7
、SR
a7
、C(O)R
b7
、C(O)NR
c7
R
d7
、C(O)OR
a7
、OC(O)R
b7
、OC(O)NR
c7
R
d7
、NR
c7
R
d7
、NR
c7
C(O)R
b7
、NR
c7
C(O)NR
c7
R
d7
、NR
c7
C(O)OR
a7
、C(＝NR
e7
)NR
c7
R
d7
、NR
c7
C(＝NR
e7
)NR
c3
R
d7
、S(O)R
b7
、S(O)NR
c7
R
d7
、S(O)2R
b7
、NR
c7
S(O)2R
b7
、NR
c7
S(O)2NR
c7
R
d7
和S(O)2NR
c7
R
d7
；R
a7
、R
b7
、R
c7
和R
d7
独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑7环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4烷基、5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基和4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基，其中所述C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑7环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4烷基、5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基和4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基和C1‑6卤代烷氧基；每个R
e
、R
e1
、R
e2
、R
e3
和R
e7
独立地选自H、C1‑4烷基和CN；a是0或1；m是0或1；n是0或1；p是0或1；q是0或1；r是0或1；其中任何上述杂芳基或杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的成环杂原子；并且其中任何上述杂环烷基的一个或多个成环C或N原子任选地被1或2个氧代基(＝O)基团取代。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是CF3、Br或Cl。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是CF3。4.如权利要求1
‑
3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是NR
Y
或O。5.如权利要求1
‑
3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是NR
Y
。6.如权利要求1
‑
3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是NH。
7.如权利要求1
‑
3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是O。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2是O、NR
Y
或C(＝O)NR
Y
。9.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2是O、NH、NCH3或C(＝O)NH。10.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2是O或NR
Y
。11.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2是O、NH或NCH3。12.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2是O。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y3是C(＝O)NR
Y
。14.如权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y3是C(＝O)NCH2。15.如权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、OR
a3
、SR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、OC(O)R
b3
、OC(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、NR
c3
C(O)OR
a3
、NR
c3
C(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
S(O)2R
b3
、NR
c3
S(O)2NR
c3
R
d3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
；其中所述C1‑6烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：CN、NO2、OR
a3
、SR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、OC(O)R
b3
、OC(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、NR
c3
C(O)OR
a3
、NR
c3
C(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
S(O)2R
b3
、NR
c3
S(O)2NR
c3
R
d3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
。16.如权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基，其中所述C1‑6烷基任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：CN、NO2、OR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
。17.如权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H或C1‑6烷基；其中所述C1‑6烷基任选地被OR
a3
、NR
c3
R
d3
和NR
c3
C(O)R
b3
取代。18.如权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H或C1‑6烷基；其中所述C1‑6烷基任选地被OR
a3
取代。19.如权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H、甲基、甲氧基甲基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2NHCH2CF3或CH2NHC(O)CH3。20.如权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H、甲基或甲氧基甲基。21.如权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基。22.如权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H。23.如权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和Y1的R
Y
基团与其连接的原子一起以及与形成Y1的原子一起形成4
‑
10元杂环烷基环，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、OR
a3
、SR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、OC(O)R
b3
、OC(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、NR
c3
C(O)OR
a3
、NR
c3
C(O)NR
c3
R
d3
、C(＝NR
e3
)R
b3
、C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
S
(O)R
b3
、NR
c3
S(O)2R
b3
、NR
c3
S(O)2NR
c3
R
d3
、S(O)R
b3
、S(O)NR
c3
R
d3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
。24.如权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和Y1的R
Y
基团与其连接的原子一起以及与形成Y1的原子一起形成氮杂环丁烷环，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、OR
a3
、SR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、OC(O)R
b3
、OC(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、NR
c3
C(O)OR
a3
、NR
c3
C(O)NR
c3
R
d3
、C(＝NR
e3
)R
b3
、C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
S(O)R
b3
、NR
c3
S(O)2R
b3
、NR
c3
S(O)2NR
c3
R
d3
、S(O)R
b3
、S(O)NR
c3
R
d3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
。25.如权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和Y1的R
Y
基团与其连接的原子一起以及与形成Y1的原子一起形成氮杂环丁烷环。26.如权利要求1
‑
24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H。27.如权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是H或C1‑6烷基。28.如权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是甲基。29.如权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是H。30.如权利要求1
‑
29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是H。31.如权利要求1
‑
30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是H或C1‑6烷基。32.如权利要求1
‑
30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是CH2。33.如权利要求1
‑
30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是H。34.如权利要求1
‑
33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是H。35.如权利要求1
‑
34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1的R
Y
是H。36.如权利要求1
‑
35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2的R
Y
是H或C1‑4烷基。37.如权利要求1
‑
35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2的R
Y
是H或甲基。38.如权利要求1
‑
38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y3的R
Y
是H或C1‑4烷基。39.如权利要求1
‑
38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y3的R
Y
是H、甲基或乙基。40.如权利要求1
‑
38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y3的R
Y
是CH2。41.如权利要求1
‑
40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和Y3的R
Y
基团与其连接的原子一起以及与形成Y3的原子一起以及与被R9、R
10
、R
11
和R
12
取代的碳原子(如果存在)一起形成4
‑
10元杂环烷基环，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、OR
a3
、SR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、OC(O)R
b3
、OC(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、NR
c3
C(O)OR
a3
、NR
c3
C(O)NR
c3
R
d3
、C(＝NR
e3
)R
b3
、C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
S(O)R
b3
、NR
c3
S(O)2R
b3
、NR
c3
S(O)2NR
c3
R
d3
、S(O)R
b3
、S(O)NR
c3
R
d3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
。42.如权利要求1
‑
40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和Y3的R
Y
基团与其连接的原子一起以及与形成Y3的原子一起以及与被R9、R
10
、R
11
和R
12
取代的碳原子(如
果存在)一起形成氧代吡咯烷环或吡咯烷环，各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、OR
a3
、SR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、OC(O)R
b3
、OC(O)NR
c3
R
d3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、NR
c3
C(O)OR
a3
、NR
c3
C(O)NR
c3
R
d3
、C(＝NR
e3
)R
b3
、C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(＝NR
e3
)NR
c3
R
d3
、NR
c3
S(O)R
b3
、NR
c3
S(O)2R
b3
、NR
c3
S(O)2NR
c3
R
d3
、S(O)R
b3
、S(O)NR
c3
R
d3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
。43.如权利要求1
‑
40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和Y3的R
Y
基团与其连接的原子一起以及与形成Y3的原子一起以及与被R9、R
10
、R
11
和R
12
取代的碳原子(如果存在)一起形成氧代吡咯烷环。44.如权利要求1
‑
40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和Y3的R
Y
基团与其连接的原子一起以及与形成Y3的原子一起以及与被R9、R
10
、R
11
和R
12
取代的碳原子(如果存在)一起形成氧代哌啶环。45.如权利要求1
‑
44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环D是单环或多环4
‑
6元杂环烷基，其任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、OR
a2
、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基。46.如权利要求1
‑
44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环D是3
‑
氮杂双环[3.1.0]己烷。47.如权利要求1
‑
44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环D是单环4
‑
6元杂环烷基，其任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、OR
a2
、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基。48.如权利要求1
‑
44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环D是任选地被OR
a2
取代的氮杂环丁烷环或哌啶环。49.如权利要求1
‑
44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环D是哌啶环，其任选地被1或2个独立地选自OH、F、C(O)NH2或CN的取代基取代。50.如权利要求1
‑
44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环D是任选地被OH取代的哌啶环。51.如权利要求1
‑
44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环D是哌啶环。52.如权利要求1
‑
51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是Cy
Z
。53.如权利要求1
‑
52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy
Z
是5
‑
6元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、OR
a1
、SR
a1
、C(O)R
b1
、C(O)NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、OC(O)R
b1
、OC(O)NR
c1
R
d1
、C(＝NR
e1
)NR
c1
R
d1
、NR
c1
C(＝NR
e1
)NR
c1
R
d1
、NR
c1
R
d1
、NR
c1
C(O)R
b1
、NR
c1
C(O)OR
a1
、NR
c1
C(O)NR
c1
R
d1
、NR
c1
S(O)R
b1
、NR
c1
S(O)2R
b1
、NR
c1
S(O)2NR
c1
R
d1
、S(O)R
b1
、S(O)NR
c1
R
d1
、S(O)2R
b1
和S(O)2NR
c1
R
d1
，其中所述烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、OR
a1
、SR
a1
、C(O)R
b1
、C(O)NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、OC(O)R
b1
、OC(O)NR
c1
R
d1
、C(＝NR
e1
)NR
c1
R
d1
、NR
c1
C(＝NR
e1
)NR
c1
R
d1
、NR
c1
R
d1
、NR
c1
C(O)R
b1
、NR
c1
C(O)OR
a1
、NR
c1
C(O)NR
c1
R
d1
、NR
c1
S(O)R
b1
、NR
c1
S(O)2R
b1
、NR
c1
S(O)2NR
c1
R
d1
、S(O)R
b1
、S(O)NR
c1
R
d1
、S(O)2R
b1
和S(O)2NR
c1
R
d1
。54.如权利要求1
‑
52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy
Z
是被卤基、CN、甲基或C1‑3卤代烷基取代的5或6元杂芳基。
55.如权利要求1
‑
52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy
Z
是被卤基、CN、甲基或C1‑3卤代烷基取代的6元杂芳基。56.如权利要求1
‑
52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy
Z
是被卤基、CN或C1‑3卤代烷基取代的6元杂芳基。57.如权利要求1
‑
52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy
Z
是被卤基、CN或C1‑3卤代烷基取代的嘧啶基、吡嗪基、吡啶基或噻唑基。58.如权利要求1
‑
52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy
Z
是被CF3取代的嘧啶基。59.如权利要求1
‑
52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy
Z
选自5
‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基、5
‑
(三氟甲基)噻唑
‑2‑
基、5
‑
(三氟甲基)吡嗪
‑2‑
基、5
‑
(二氟甲基)嘧啶
‑2‑
基、5
‑
(二氟甲基)吡嗪
‑2‑
基、5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基、5
‑
氯嘧啶
‑2‑
基、5
‑
氯吡嗪
‑2‑
基、5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基、5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基、5
‑
氰基噻唑
‑2‑
基、5
‑
氰基吡嗪
‑2‑
基、5
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基。60.如权利要求1
‑
52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy
Z
选自5
‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基、5
‑
(三氟甲基)噻唑
‑2‑
基、5
‑
(三氟甲基)吡嗪
‑2‑
基、5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基、5
‑
(二氟甲基)嘧啶
‑2‑
基、5
‑
氯嘧啶
‑2‑
基、5
‑
(二氟甲基)吡嗪
‑2‑
基和5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基。61.如权利要求1
‑
52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy
Z
是5
‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基。62.如权利要求1
‑
61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1。63.如权利要求1
‑
62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。64.如权利要求1
‑
63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p是0。65.如权利要求1
‑
64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q是0。66.如权利要求1
‑
65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是1。67.如权利要求1
‑
66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是0。68.如权利要求1
‑
66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是CF3，Y1是NR
Y
，Y2是O，Y3是C(＝O)NR
Y
，R1是甲基，R2是H，R5是H，R6是H，R7是CH2，R8是H，环D是被OH取代的哌啶，并且Z是Cy
Z
，其中Cy
Z
是被CF3取代的嘧啶基。69.如权利要求1
‑
68中任一项所述的化合物，所述化合物具有式IIa：或其药学上可接受的盐。70.如权利要求1
‑
68中任一项所述的化合物，所述化合物具有式IIb：
或其药学上可接受的盐。71.如权利要求1
‑
68中任一项所述的化合物，所述化合物具有式IIc：或其药学上可接受的盐，其中Z1和Z2各自独立地选自N和CH，并且其中R
Z
是卤基、CN或C1‑3卤代烷基。72.如权利要求1
‑
68中任一项所述的化合物，所述化合物具有式IId：或其药学上可接受的盐。73.如权利要求1
‑
68中任一项所述的化合物，所述化合物具有式IIe：或其药学上可接受的盐。
74.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：X是Cl、Br或CF3；A是具有(A
‑
1a)的式的基团：Y1、Y2和Y3各自独立地选自O、NR
Y
、C(＝O)和C(＝O)NR
Y
，其中每个R
Y
独立地是H或C1‑4烷基；Z是Cy
Z
；Cy
Z
选自5
‑
10元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、OR
a1
、SR
a1
、C(O)R
b1
、C(O)NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、OC(O)R
b1
、OC(O)NR
c1
R
d1
、C(＝NR
e1
)NR
c1
R
d1
、NR
c1
C(＝NR
e1
)NR
c1
R
d1
、NR
c1
R
d1
、NR
c1
C(O)R
b1
、NR
c1
C(O)OR
a1
、NR
c1
C(O)NR
c1
R
d1
、NR
c1
S(O)R
b1
、NR
c1
S(O)2R
b1
、NR
c1
S(O)2NR
c1
R
d1
、S(O)R
b1
、S(O)NR
c1
R
d1
、S(O)2R
b1
和S(O)2NR
c1
R
d1
，其中所述烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、OR
a1
、SR
a1
、C(O)R
b1
、C(O)NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、OC(O)R
b1
、OC(O)NR
c1
R
d1
、C(＝NR
e1
)NR
c1
R
d1
、NR
c1
C(＝NR
e1
)NR
c1
R
d1
、NR
c1
R
d1
、NR
c1
C(O)R
b1
、NR
c1
C(O)OR
a1
、NR
c1
C(O)NR
c1
R
d1
、NR
c1
S(O)R
b1
、NR
c1
S(O)2R
b1
、NR
c1
S(O)2NR
c1
R
d1
、S(O)R
b1
、S(O)NR
c1
R
d1
、S(O)2R
b1
和S(O)2NR
c1
R
d1
；环D是单环或多环4
‑
10元杂环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、OR
a2
、SR
a2
、C(O)R
b2
、C(O)NR
c2
R
d2
、C(O)OR
a2
、OC(O)R
b2
、OC(O)NR
c2
R
d2
、C(＝NR
e2
)NR
c2
R
d2
、NR
c2
C(＝NR
e2<...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉斯，
申请(专利权)人：里邦医疗公司，
类型：发明
国别省市：