用于癌症治疗的组合癌症疗法和细胞因子控制疗法制造技术

本文公开的组合物和其使用方法包括抑制经历CAR T细胞疗法的受试者中的细胞因子释放综合征(CRS)或细胞因子风暴或降低所述受试者中的细胞因子释放综合征(CRS)或细胞因子风暴的发病率的那些，治疗癌症或肿瘤的方法，减少肿瘤负荷的方法，减少癌症或肿瘤的大小或生长速率的方法，和延长患有癌症或肿瘤的受试者的存活期的方法，其中受试者被施用包括凋亡细胞或凋亡细胞上清液的组合物。组合物和其使用方法可以增加CAR T细胞癌症疗法的功效。本文还公开了减缓、减少、抑制或消除受试者中癌症或肿瘤的转移性扩散的方法，其包括施用包括早期凋亡细胞群和一种或多种癌症治疗剂的组合疗法。法。法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症治疗的组合癌症疗法和细胞因子控制疗法


[0001]本文公开了用于抑制经历癌症疗法，例如但不限于表达嵌合抗原受体的T细胞(CAR T细胞)癌症疗法的受试者的细胞因子释放综合征(CRS)或细胞因子风暴或降低所述CRS或细胞因子风暴的发病率的组合物和其方法。进一步地，本文公开了用于减少或抑制经历细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的受试者中的细胞因子产生的组合物和其方法。进一步地，本文所公开的组合物可以用于治疗、预防受试者的癌症或肿瘤、抑制所述癌症或肿瘤的生长或降低所述癌症或肿瘤的发病率。组合物可以用于增加患有癌症或肿瘤的受试者的存活期。所使用的组合物可以单独施用或与其它癌症治疗剂或化学疗法组合施用。本文公开的方法包括那些包括施用包含早期凋亡细胞群或其上清液和一种或多种癌症治疗剂(诸如CAR T细胞)的组合疗法以减缓、减少、抑制或消除受试者中癌症或肿瘤的转移性扩散。

技术介绍

[0002]虽然针对癌症的标准疗法是外科手术、化学疗法和放射疗法，但是目前正在开发和测试改进方法，如靶向免疫疗法。一种有前景的技术使用在其中对免疫细胞进行修饰以识别和攻击其肿瘤的过继细胞转移(ACT)。ACT的一个实例是在患者自身或供体的细胞毒性T细胞被工程化成表达靶向在肿瘤细胞的表面上表达的肿瘤特异性抗原的嵌合抗原受体(CAR T细胞)时。这些CAR T细胞然后仅对表达肿瘤特异性抗原的细胞具有细胞毒性。临床试验已经示出，CAR T细胞疗法在控制晚期急性成淋巴细胞性白血病(ALL)和淋巴瘤等方面具有巨大潜力。
[0003]然而，一些给予CAR T细胞疗法和其它免疫疗法的患者会经历危险的且有时甚至危及生命的被称为细胞因子释放综合征(CRS)的副作用，在所述细胞因子释放综合征中，输注的活化的T细胞产生全身性炎性应答，在所述全身性炎性应答中，细胞因子迅速且大量释放到血流中，从而导致危险的低血压、高烧和发抖。
[0004]在CRS严重病例中，患者会经历细胞因子风暴(也被称细胞因子瀑布或高细胞因子血症)，其中细胞因子与具有高度升高的细胞因子水平的白血细胞之间存在正反馈回路。这会导致潜在地危及生命的并发症，包含心脏功能障碍、成人呼吸窘迫综合征、神经性毒性、肾和/或肝衰竭、肺水肿和弥漫性血管内凝血。
[0005]例如，在最近的I期试验中，施用了与T细胞上的CD28受体结合的单克隆抗体TGN1412的六名患者表现出细胞因子风暴和多器官衰竭严重病例。尽管事实上，TGN1412剂量比发现对动物而言安全的剂量低500倍，但是还是发生了这种情况(St.Clair EW:The calm after the cytokine storm:Lessons from the TGN1412 trial.J Clin Invest 118:1344
‑
1347,2008)。
[0006]迄今为止，正在对皮质类固醇、生物疗法(如抗IL6疗法)和抗炎药进行评价以控制施用了CAR T细胞疗法的患者的细胞因子释放综合征。然而，类固醇可能会影响CAR T细胞的活性和/或增殖，并使患者处于败血症和机会性感染的危险中。抗炎药可能无法有效控制
细胞因子释放综合征或细胞因子风暴，因为细胞因子风暴包含非常大量的细胞因子，而向患者输注抗炎药的能力有限。需要新型策略来控制细胞因子释放综合征(并且具体地，细胞因子风暴)以便实现CAR T细胞疗法的潜力。
[0007]在其它感染性和非感染性刺激之后，细胞因子风暴仍是问题。在细胞因子风暴中，许多促炎性细胞因子(如白介素
‑
1(IL
‑
1)、IL
‑
6、g
‑
干扰素(g
‑
IFN)和肿瘤坏死因子
‑
α(TNFα))释放，从而导致血压过低、出血并且最终导致多器官衰竭。在1918年的H1N1流感大流行以及最近的禽流感H5N1感染中，具有大概免疫系统健康的年轻人的相对高死亡率归因于细胞因子风暴。还已知这种综合征发生在严重急性呼吸道综合征(SARS)、埃
‑
巴二氏病毒(Epstein
‑
Barr virus)相关噬血细胞淋巴组织细胞增生症、革兰氏阴性败血症(gram
‑
negative sepsis)、疟疾和许多其它感染性疾病(包含埃博拉感染(Ebola infection))的晚期和末期病例中。
[0008]细胞因子风暴也可能源自于非感染性原因，如急性胰腺炎、严重烧伤或外伤或急性呼吸窘迫综合征。因此，需要新型策略来控制细胞因子释放综合征，并且尤其是细胞因子风暴。
[0009]癌症是其中一个或多个细胞群的失控增殖干扰正常生物学功能的异常状态。增殖性变化通常伴随着细胞特性的其它变化，包含逆转到较低分化程度、发育较原始的状态。癌症的体外相关物被称为细胞转化。经转化的细胞通常显示以下特性中的几种或所有特性：球状形态、表达胚胎抗原、生长因子独立性、缺乏接触抑制、锚定独立性和生长至高密度。
[0010]恶性疾病(如肺癌和皮肤癌)的致死性的主要原因起因于转移性扩散。在许多情况下，无法预防转移性疾病的发作，因为癌症通常在诊断时就已转移，并且即使在这个阶段之前诊断出癌症的情况下，完全外科手术去除或破坏可能最终导致转移的原发性病变组织可能是不可行的。由于转移性病变的体积小和/或原发性病变中不存在可以可靠地预测其存在的可靠标志物，因此转移性疾病可能无法在早期阶段诊断。由于此类病变难以接近、具有弥漫性和/或定位不确定，因此可能难以或无法通过消融方法对其进行治疗。化学疗法/放射疗法、治疗某些转移性恶性肿瘤的当前选择方法通常无效的或次优效的，并且具有与特别有害和/或可能致死的副作用相关的显著缺点。
[0011]免疫治疗性癌症治疗方法(诸如涉及抗原呈递细胞(APC)疫苗接种的治疗方法)对于治疗难以接近、弥漫性的、微观的、复发性的和/或定位不确定的癌症病变可能具有最优效果。一种有前景的免疫疗法途径涉及使用专业APC(如树突状细胞(DC))以引发全身性抗癌免疫性。
[0012]树突状细胞是哺乳动物免疫系统的抗原产生和呈递细胞，其处理抗原物质并将其在细胞表面上呈递到免疫系统的T细胞，并且由此能够使T细胞对新抗原和召回抗原两者具有敏感性。DC是最有效的抗原产生细胞，其充当先天免疫系统与适应性免疫系统之间的信使。DC细胞可以用于通过产生攻击和裂解肿瘤的效应子细胞来引发特异性抗肿瘤免疫。
[0013]凋亡细胞呈递一种生理学细胞死亡途径(最通常经由凋亡发生)，这会引发一系列分子稳态机制，包括识别、免疫应答和去除过程。而且，凋亡细胞是能够直接和间接诱导对树突状细胞和巨噬细胞的免疫耐受性的免疫调节细胞。已经示出，凋亡细胞会调节树突状细胞和巨噬细胞并且会致使它们产生耐受性并抑制促炎性活性，诸如促炎性细胞因子的分泌和共刺激分子的表达。
[0014]对用于治疗、预防受试者的癌症或肿瘤、抑制受试者的癌症或肿瘤的生长或降低受试者的癌症或肿瘤的发病率的组合物和方法的需求仍未本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.减缓、减少、抑制或消除受试者中癌症或肿瘤的转移性扩散或其任何组合的方法，所述方法包括向受试者施用包括早期凋亡细胞群和一种或多种癌症治疗剂的组合疗法的步骤，其中所述方法减缓、减少、抑制或消除所述受试者中癌症或肿瘤的转移性扩散或其任何组合。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症治疗剂包括表达嵌合抗原受体的T细胞(CAR T细胞)。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症治疗剂包括抗体或其抗原结合片段。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者的存活期被增加。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述早期凋亡细胞群包括：(a)富集的单核细胞群；(b)稳定超过24小时的凋亡群；(c)不含细胞聚集体的凋亡群；(d)凋亡细胞诱导后经过辐照的早期凋亡细胞群；(e)汇集的早期凋亡细胞群；或(f)单核凋亡细胞群，其包含减少的非静止非凋亡细胞、任何活的非凋亡细胞的遏制的细胞活化、或任何活的非凋亡细胞的减少的增殖、或其任何组合；或其任何组合。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人类受试者。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症或肿瘤包括实体瘤或非实体瘤。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述非实体癌症或肿瘤包括造血系统恶性肿瘤、血细胞癌、白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤(浆细胞骨髓瘤)、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或浆细胞白血病。9.根据权利要求7所述的方法，其中所述实体瘤包括肉瘤或癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮瘤血管肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌或肿瘤、乳腺癌或肿瘤、卵巢癌或肿瘤、前列腺癌或肿瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌或肿瘤、子宫癌或肿瘤、睾丸癌或肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤或视网膜母细胞瘤。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症治疗剂和所述早期凋亡细胞包括在单独的组合物中。11.根据权利要求10所述的方法，其中包括所述癌症治疗剂的所述组合物在施用所述早期凋亡细胞之前、与施用所述早期凋亡细胞同时或施用所述早期凋亡细胞之后进行施用。12.减缓、减少、抑制或消除经历癌症疗法的受试者中癌症或肿瘤的转移性扩散或其任何组合的方法，所述方法包括向所述受试者施用早期凋亡细胞群的步骤，其中与经历癌症
疗法且没有被施用早期凋亡细胞群的受试者相比，所述方法减缓、减少、抑制或消除所述受试者中癌症或肿瘤的转移性扩散或其任何组合。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症疗法包括放射疗法、化学疗法、移植、免疫疗法、靶向疗法、激素疗法、光动力疗法、或外科手术、或其组合。14.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症疗法包括嵌合抗原受体T细胞(CAR T
‑
细胞)疗法。15.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：伊利威克斯疗法罗德有限公司，
类型：发明
国别省市：