一类砜及亚砜类化合物、其制备方法及医药用途技术

本发明专利技术涉及一类砜及亚砜类化合物、其制备方法及医药用途，该类化合物具有乙酰胆碱酯酶抑制能力以及对痴呆症状具有治疗活性，本发明专利技术还公开了含有所述化合物的药用组合物，以及所述化合物或其药用盐或含有其的组合物在制备治疗阿尔茨海默病及相关痴呆症状的药物中的应用。应用。

【技术实现步骤摘要】
一类砜及亚砜类化合物、其制备方法及医药用途


[0001]本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类砜及亚砜类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，特别是制备用于治疗阿尔茨海默氏病、帕金森综合症、癫痫、精神分裂症的药物的用途。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默病(AD)是最常见的进行性神经退行性疾病。临床上，AD患者的特点是全方位的痴呆表现，包括记忆力减退、语言问题、行为障碍等其他症状。根据《2019年世界阿尔茨海默病报告》，近80％的人担心在某个时候会患上AD，25％的人认为人类无法预防AD。AD的发病机制复杂且仍未完全了解，但已经提出了一些关于AD病理生理学的假设以促进药物开发，包括低水平乙酰胆碱(ACh)、淀粉样蛋白
‑
β(Aβ)沉积、Tau蛋白聚集、氧化应激等。
[0003]胆碱酯酶是生物神经传导中的一种关键酶，胆碱酯酶依其催化底物的特异性分为乙酰胆碱酯酶(AChE)与丁酰胆碱酯酶(BuChE)。AChE会催化乙酰胆碱的裂解反应，导致ACh的缺失、神经信号传导失败，进而导致患者认知功能下降，记忆能力丧失，临床上表现为老年痴呆症状。AChE抑制剂可以抑制AChE活性，延缓ACh水解的速度，提高突触间隙ACh的水平，保证神经信号的正常传导，从而发挥对老年痴呆症的治疗作用。
[0004]胆碱能假说是最早被提出的假说，它表明AD的发病机制以及相应的功能障碍与ACh水平低下有关。因此，通过抑制AChE来增加大脑中ACh的水平，被认为是治疗AD的好策略。这一假设促进了AChE抑制剂作为药物的成功开发。临床上，目前AD患者的治疗选择主要限于5种AChE抑制剂：他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏、石杉碱甲和1种N
‑
甲基
‑
D
‑
天冬氨酸受体拮抗剂：美金刚。遗憾的是，这些药物虽然可以改善认知恶化、记忆力减退等症状，但不能完全满足患者的治疗需求。因此，临床上迫切需要开发具有额外功能的、更有效的和新型的AChE抑制剂用于治疗AD。
[0005]烯基砜与查尔酮类似，可激活Nrf2并诱导Nrf2依赖性抗氧化酶如NAD(P)H醌氧化还原酶1(NQO1)和血红素加氧酶1(HO
‑
1)的表达发挥抗氧化和抗炎活性。因此，它被认为是一种有潜力的神经保护片段，并已被应用于设计多种治疗神经退行性疾病的新型神经保护剂。本研究将烯基砜及砜基官能团融入进抗AD药物多奈哌齐的结构中，得到了一系列新型的具有抗AChE、抗氧化和神经保护活性的新分子，具有治疗治疗AD的潜力。

技术实现思路

[0006]本专利技术的一个目的在于提供两种通式(通式I和通式II)所示的砜及亚砜类化合物或其可药用的盐。
[0007]本专利技术的另一个目的在于提供两种通式(通式I和通式II)所示的砜及亚砜类化合物的制备方法。
[0008]本专利技术的再一个目的在于提供一种药用组合物，其包含治疗有效量的选自通式I和通式II所示的砜及亚砜类化合物、其可药用的盐。
[0009]本专利技术的再一个目的在于提供一种AChE抑制剂，其包含选自通式I和通式II所示的砜及亚砜类化合物、其可药用的盐。
[0010]本专利技术的再一个目的在于提供通式I和通式II所示的砜及亚砜类化合物、其可药用的盐、含有其的药物组合物在治疗痴呆症状中的应用。其中，所述痴呆症状属于但不限于阿尔茨海默病、额
‑
颞叶痴呆、路易体痴呆、帕金森病、或亨廷顿病等中枢神经系统变性疾病。技术方案：基于上述目的，本专利技术所述的一种通式I或式II所示的砜及亚砜类化合物或其可药用的盐：
[0011][0012]其中：
[0013]n为0
‑
3的整数，其中n优选1、2或3；
[0014]m为0
‑
3的整数，其中m优选0、1或2；
[0015]X为SO或SO2；优选为SO2；
[0016]表示单键或者双键；
[0017]R1为选自氢、卤素、C1‑
C6烷基、卤素取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤素取代的C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、磺酰基、
‑
O[(CH2)
q
O]r
R6、苯基、苄基、苄氧基和3
‑
12元杂环基中的1～4个相同或不同的取代基；其中,所述杂环基含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子；R6选自氢、卤素、、C1‑
C6烷基、卤素取代的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基和羟甲基；q为1、2、3或4；r为1、2、3或4；t为1、2、3或4；
[0018]优选地，R1为选自氢、卤素、C1‑
C6烷基、卤素取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤素取代的C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基和
‑
O[(CH2)
q
O]r
R6中的1～3个相同或不同的取代基；R6选自氢、卤素、C1‑
C6烷基和卤素取代的C1‑
C6烷基；q为1、2或3；r为1、2或3；t为1、2、3或4；
[0019]更优选地，R1为选自氢、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤素取代的C1‑
C6烷氧基、羟基和
‑
O[(CH2)
q
O]r
R6中的1～2个相同或不同的取代基；R6选自C1‑
C6烷基和卤素取代的C1‑
C6烷基；q为1、2或3；r为1、2或3；t为1、2或3；
[0020]R2为取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烯基、取代或未取代3
‑
12元杂环基、取代或未取代的C6‑
C
12
芳基；所述R2中的取代基为选自卤素、C1‑
C6烷基、卤素取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氧基羰基、卤素取代的C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、磺酰基、C6‑
C
10
芳基和3
‑
12元杂环基中的相同或不同的1、2、3、4或5个取代基；或者在所述C6‑
C
12
芳基上两个相邻的取代基与其相邻的芳环上的碳原子共同构成C3‑
C7环烷基、C3‑
C7环烯基或者3
‑
7元杂环基；各个杂环基各自独立地含有1～4个选自氧、硫和氮中的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有如下通式I或通式II所示结构的砜及亚砜类化合物，或者其Z
‑‑
异构体、E
‑
异构体、外消旋体、R
‑
异构体、S
‑
异构体、可药用盐或它们的混合物:其中：n为0
‑
3的整数，其中n优选1、2或3；m为0
‑
3的整数，其中m优选0、1或2；X为SO或SO2；优选为SO2；表示单键或者双键；R1为选自氢、卤素、C1‑
C6烷基、卤素取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤素取代的C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、磺酰基、
‑
O[(CH2)
q
O]
r
R6、苯基、苄基、苄氧基和3
‑
12元杂环基中的1～4个相同或不同的取代基；其中,所述杂环基含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子；R6选自氢、卤素、、C1‑
C6烷基、卤素取代的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基和羟甲基；q为1、2、3或4；；r为1、2、3或4；t为1、2、3或4；R2为取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烯基、取代或未取代3
‑
12元杂环基、取代或未取代的C6‑
C
12
芳基所述R2中的取代基为选自卤素、C1‑‑
C6烷基、卤素取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氧基羰基、卤素取代的C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、磺酰基、C6‑
C
10
芳基和3
‑
12元杂环基中的相同或不同的1、2、3、4或5个取代基；或者在所述C6‑
C
12
芳基上两个相邻的取代基与其相邻的芳环上的碳原子共同构成C3‑
C7环烷基、C3‑
C7环烯基或者3
‑
7元杂环基；各个杂环基各自独立地含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；R3选自氢或氟；R4和R5各自独立地选自氢、羧基、C1‑
C4烷氧基羰基和C1‑
C4烷基；或者R4和R5连接在一起共同形成C1‑
C4亚烷基；所述卤素为F、Cl、Br或I。2.根据权利要求1所述的砜及亚砜类化合物或者其Z
‑
异构体、E
‑
异构体、外消旋体、R
‑
异构体、S
‑
异构体、可药用盐或它们的混合物，其中，n为0
‑
3的整数，其中n优选1、2或3；m为0
‑
3的整数，其中m优选0、1或2；X为SO或SO2；优选为SO2；R1为选自氢、卤素、C1‑
C6烷基、卤素取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤素取代的C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基和
‑
O[(CH2)
q
O]
r
R6中的1～3个相同或不同的取代基；R6选自氢、卤素、C1‑
C6烷基和卤素取代的C1‑
C6烷基；q为1、2或3；r为1、2或3；t为1、2、3或4；R2为取代或未取代的C3‑
C8环烷基或者取代或未取代的C6‑
C
12
芳基；所述R2中的取代基为选自卤素、C1‑
C6烷基、卤素取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氧基羰基、卤素取代的C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、磺酰基、苯基、萘基和3
‑
12元杂环基中的相同或不同的1
‑
5个取代基；或者在所述C6‑
C
12
芳基上的两个相邻的取代基与其相邻的芳环上的碳原子共同构成C3‑
C7环烷基、C3‑
C7环烯基或者3
‑
7元杂环基；所述杂环基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子；R3选自氢或氟；R4和R5各自独立地选自氢、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和2
‑
甲基丙基中；或者R4和R5连接在一起共同形成亚甲基、亚乙基或亚丙基；所述卤素为F、Cl、Br或I。3.根据权利要求2所述的砜及亚砜类化合物或者其Z
‑
异构体、E
‑
异构体、外消旋体、R
‑
异构体、S
‑
异构体、可药用盐或它们的混合物，其中，n为0
‑
3的整数，其中n优选1、2或3；m为0
‑
3的整数，其中m优选0、1或2；X为SO或SO2；优选为SO2；R1为选自氢、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、用卤素取代的C1‑
C6烷氧基、羟基和
‑
O[(CH2)
q
O]
r
R6中的1～2个相同或不同的取代基；R6选自C1‑
C6烷基和卤素取代的C1‑
C6烷基；q为1、2或3；r为1、2或3；t为1、2或3；R2为C3‑
C8的环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基；所述R2中的取代基为选自卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、用卤素取代的C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氧基羰基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、氰基、硝基、氮基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、磺酰基和苯基中的1～5个相同或不同的取代基，或者在所述苯基上的两个相邻的取代基与其相邻的苯环上的...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐进宜，徐盛涛，刘玉林，李文龙，章海燕，朱哲英，刘洁，姚鸿，朱华健，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：