一种二氢吡啶类药物的口服固体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种二氢吡啶类药物口服固体制剂，包含D50为0.1～28μm的二氢吡啶类药物、水溶性多羟基化合物、非水溶性填充剂和水溶性聚合物粘合剂。本发明专利技术还对成分的结构、配伍以及级配方式做了进一步控制。研究发现，本发明专利技术所述成分以及参数下的组方可以协同改善药物的溶出以及稳定性，药物不仅在体外的溶出与参比制剂一致，且口服吸收良好，具有较好的生物利用度。具有较好的生物利用度。具有较好的生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
一种二氢吡啶类药物的口服固体制剂及其制备方法

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[0001]本申请属于药物制剂
，具体涉及一种二氢吡啶类药物非洛地平的口服固体制剂及其制备方法。

技术介绍
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[0002]二氢吡啶是钙拮抗剂中的重要药物，主要包括硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、苯环酸氨氯地平、拉西地平、尼卡地平、非洛地平、西尼地平等。
[0003]以非洛地平((
±
)
‑
2，6
‑
二甲基
‑4‑
(2，3
‑
二氯苯基)
‑
1，4
‑
二氢
‑
3，5
‑
吡啶二甲酸甲酯乙酯)为例，其具有以下通式Ⅰ所示的化合物：
[0004][0005]非洛地平为BCSⅡ类水溶性差而渗透性好的药物，其在水中溶解度为0.00058mg/ml，因此提高非洛地平溶出为制备非洛地平制剂的重点和难点。
[0006]专利CN102462663A公开了一种降压药非洛地平药物组合物及其制备方法，该组合物包括非洛地平、填充剂、分散剂、崩解剂、增溶剂、粘合剂、润滑剂，方法是先将非洛地平与分散剂一起微粉化，再采用干法制粒制备非洛地平药物组合物，其中使用了甘露醇作为增溶剂，而原研制剂没使用增溶剂。
[0007]专利CN102462663A公开了一种非洛地平药物固体分散体及其制备方法，其中难溶性药物非洛地平为活性成分，将活性药物与高分子载体按照一定比例混匀，通过热熔挤出法制得非洛地平固体分散体。
[0008]专利CN104758938A公开了一种治疗高血压的非洛地平片剂及其制备方法，该片剂含有非洛地平、吐温80、交联聚维酮和填充剂。制备方法为：将非洛地平溶解在乙醇中，然后加入吐温80、交联聚维酮，搅拌均匀，以此混悬液作为粘合剂在填充剂上制粒、干燥得到含药颗粒，将此含药颗粒与润滑剂混合均匀，压片而得。
[0009]上述现有技术方法在一定程度上对非洛地平药物的溶解起到了增溶效果，但均存在不同程度的导致药物不稳定的因素，专利文献1为了增加药物溶出，使用了增溶剂甘露醇；专利文献2为了增加药物溶出，将药物制备成固体分散体，容易形成不稳定晶型，不利于药物稳定性，且固体分散体技术工艺较复杂，对生产设备和操作的要求较高；专利文献3将非洛地平溶解在乙醇中，且使用表面活性剂吐温80，不仅容易使非洛地平形成不稳定晶型，还会导致体内外溶出行为不一致。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于提供一种不含增溶剂、不含表面活性剂，制剂工艺简单、溶出迅速、长期稳定的二氢吡啶类药物口服固体制剂。
[0011]本专利技术的另一目的在于提供一种制备上述口服制剂的方法。
[0012]一种二氢吡啶类药物口服固体制剂，包含D50为0.1～28μm的二氢吡啶类药物、水溶性多羟基化合物、非水溶性填充剂、水溶性聚合物粘合剂。
[0013]研究发现，在所述的粒径原料药以及成分控制下，能够改善制剂的溶出性能。
[0014]本专利技术研究发现，在所述的成分联合下，进一步对二氢吡啶类药物的粒径范围进行控制，可以进一步实现协同，进一步改善溶出效果。
[0015]作为优选，所述的二氢吡啶类药物D50为0.5～20μm；进一步优选为1～10μm，更进一步优选为2～5μm。
[0016]本专利技术研究发现，在优选的粒径下，进一步配合成分的联合，能够进一步实现协同，可进一步改善二氢吡啶类药物制剂溶出效果。
[0017]本专利技术中，所述的二氢吡啶类药物为非洛地平、硝苯地平、尼群地平、西尼地平中的至少一种。
[0018]优选地，所述的水溶性多羟基化合物为乳糖、山梨醇或葡萄糖中的一种或多种。
[0019]作为优选，所述的水溶性多羟基化合物为乳糖，还包含山梨醇、葡萄糖中的至少一种。
[0020]优选地，水溶性多羟基化合物中，乳糖的重量百分数为不低于40wt.％；进一步优选为50～80wt.％。
[0021]本专利技术中，非水溶性填充剂为微晶纤维素、玉米淀粉、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖或甘露醇中的一种或多种；优选地，所述的非水溶性填充剂为微晶纤维素和玉米淀粉；优选地，二者的重量比为1:1～2。
[0022]优选地，水溶性聚合物粘合剂为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的至少一种。
[0023]本专利技术中，所述的固体制剂还可根据制剂需要添加其他辅助成分，例如，所述的辅助成分包括但不限于润滑剂、着色剂、矫味剂等中的至少一种；
[0024]其中，润滑剂可以是行业内公知的润滑成分，例如硬脂酸镁。
[0025]着色剂为行业内公知的着色成分，例如，可以是氧化铁、二氧化钛等。
[0026]矫味剂为常见矫味剂，例如，可以是阿司帕坦、薄荷醇、蔗糖、果糖、甜叶菊素、水果味香精等。
[0027]所述的二氢吡啶类药物口服固体制剂中，二氢吡啶类药物的含量为1～10wt.％、非水溶性填充剂的含量为20～40wt.％；水溶性聚合物粘合剂的含量为0.1～1wt.％；余量为水溶性多羟基化合物；各成分总含量为100wt.％；
[0028]优选地，所述的二氢吡啶类药物口服固体制剂中，辅助成分的含量为0.5～2.5wt.％；
[0029]进一步优选，二氢吡啶类药物口服固体制剂中，二氢吡啶类药物的含量为3～7wt.％、非水溶性填充剂的含量为30～35wt.％；水溶性聚合物粘合剂的含量为0.1～0.4wt.％；辅助成分的含量为1～1.5wt.％；余量为水溶性多羟基化合物；各成分总含量为100wt.％。
[0030]本专利技术技术方案的另一实施方案：所述的水溶性多羟基化合物包覆在二氢吡啶类药物表面构建成核
‑
壳结构颗粒。
[0031]本专利技术中，通过水溶性多羟基化合物壳对二氢吡啶类药物核进行包覆，进一步通过二氢吡啶类药物核粒径的联合控制，能够实现协同，能够有效改善二氢吡啶类药物的溶出性能以及稳定性。
[0032]本专利技术研究发现，所述的核的粒径以及核
‑
壳结构的联合协同是进一步改善溶出性以及稳定性的关键。本专利技术研究还发现，进一步对核以及壳的成分以及颗粒级配，有助于进一步实现协同，更进一步改善二氢吡啶类药物的溶出性能以及稳定性。
[0033]作为优选，所述的核包括二氢吡啶类药物颗粒A和二氢吡啶类药物颗粒B；
[0034]其中，二氢吡啶类药物颗粒A的D50为0.5～6μm，进一步优选为2～3μm；二氢吡啶类药物颗粒B的D50为15～28μm。进一步优选为20～26μm。本专利技术研究发现，采用所述粒径级配的核的联合，能够进一步实现协同，进一步改善二氢吡啶类药物的溶出性能以及稳定性。
[0035]优选地，二氢吡啶类药物颗粒A和二氢吡啶类药物颗粒B的重量比为1:0.5～2；进一步优选为1:1～1.5。
[0036]作为优选，所述的核中，还包括水溶性纤维C。研究发现，在所述的核的级配下，进一步配合所述的微观纤维状的水溶性纤维C，能够意外本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二氢吡啶类药物口服固体制剂，其特征在于，包含D50为0.1～28μm的二氢吡啶类药物、水溶性多羟基化合物、非水溶性填充剂和水溶性聚合物粘合剂。2.如权利要求1所述的二氢吡啶类药物口服固体制剂，其特征在于，所述的二氢吡啶类药物D50为0.5～20μm。3.如权利要求1所述的二氢吡啶类药物口服固体制剂，其特征在于，所述的二氢吡啶类药物D50为1～10μm。4.如权利要求1所述的二氢吡啶类药物口服固体制剂，其特征在于，所述的二氢吡啶类药物D50为2～5μm；优选地，所述的二氢吡啶类药物为非洛地平、硝苯地平、尼群地平、西尼地平中的至少一种。5.如权利要求1所述的二氢吡啶类药物口服固体制剂，其特征在于，所述的水溶性多羟基化合物为乳糖、山梨醇、葡萄糖中的一种或多种。6.如权利要求5所述的二氢吡啶类药物口服固体制剂，其特征在于，所述的水溶性多羟基化合物为乳糖，还包含山梨醇、葡萄糖中的至少一种；优选地，水溶性多羟基化合物中，乳糖的重量百分数为不低于40wt.％；进一步优选为50～80wt.％。7.如权利要求1所述的二氢吡啶类药物口服固体制剂，其特征在于，非水溶性填充剂为微晶纤维素、玉米淀粉、糊精中的一种或多种；优选地，...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱志宏，朱佳雯，叶衍桦，张国丽，
申请(专利权)人：湖南九典制药股份有限公司湖南九典宏阳制药有限公司，
类型：发明
国别省市：