具有水溶性黏膜黏附性聚合物的离子交换组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于经口腔黏膜递送生物活性化合物的经口片剂，所述片剂包含：糖醇组合物，其包含按所述片剂的重量计至少20％的量的一种或更多种糖醇颗粒；离子交换组合物，其包含装载有阳离子生物活性化合物的至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒。性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒。性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有水溶性黏膜黏附性聚合物的离子交换组合物


[0001]本专利技术涉及用于装载阳离子生物活性化合物的离子交换组合物的领域。具体地，本专利技术涉及基于水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的颗粒的离子交换组合物。

技术介绍

[0002]离子交换树脂传统上用于经口递送的领域，以获得生物活性化合物例如尼古丁的受控释放和递送。离子交换树脂的目的是稳定生物活性化合物，并同时确保生物活性化合物(例如尼古丁)在经口施用之后的受控释放。可通过这种方式减轻生物活性化合物的不良作用，例如咽喉刺激，同时可以在延长的时间段内将生物活性化合物递送至有此需要的使用者用于提高渴求缓解。
[0003]尼古丁是公知的、高度表征的生物碱，其可以从烟草(Nicotiana tabacum)的干燥叶中分离。其众多的商业用途包括效用例如熏剂、杀虫剂等。其在治疗吸烟戒断综合征方面具有治疗价值。这种治疗是基于以下事实：尼古丁向体内的施用很容易地通过吸烟(例如来自香烟、烟斗或雪茄)的方法完成。吸烟者从这种施用中体验到令人满意的感觉。
[0004]美国专利No.3,901,248公开了可咀嚼的吸烟替代组合物，其包含口香糖胶基和分散在所述口香糖中的尼古丁/阳离子交换树脂复合体。当咀嚼这种组合物时，在咀嚼的最初几分钟内，尼古丁以少且降低的量释放至口中。该组合物在诱发吸烟的令人愉悦感觉方面是轻微有效的，而令人愉悦感觉通常是那些参与并入这种口香糖的治疗的人所期望的。然而，尽管该组合物通常可导致较少的不良作用，例如咽喉刺激，但由于延长的释放特性，大量的尼古丁被使用者吞咽，因此存在于制剂中的尼古丁的生物利用度可相对较低。
[0005]虽然现有技术的离子交换树脂通常符合稳定性要求并已在尼古丁产品中使用了数十年，本领域中仍然需要适合用于生物活性化合物的经口腔黏膜递送而没有现有技术的缺点的离子交换组合物。特别地，本领域需要改善生物活性化合物例如尼古丁的生物利用度的离子交换组合物。

技术实现思路

[0006]本专利技术涉及用于经口腔黏膜递送生物活性化合物的经口片剂，所述片剂包含：糖醇组合物，其包含按所述片剂的重量计至少20％的量的一种或更多种糖醇颗粒；离子交换组合物，其包含装载有阳离子生物活性化合物的至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒。
[0007]总体上，与传统的离子交换树脂不同，本专利技术的离子交换组合物与黏膜黏附特性有关。因此，当施用本专利技术的离子交换组合物时，离子交换组合物倾向于黏附至黏膜表面，在此生物活性化合物可以直接递送至口腔黏膜并吸收到血流中。离子交换组合物的这种特性可解决现有技术的多种挑战。
[0008]根据本专利技术可以解决的挑战之一是改善生物活性化合物的生物利用度，即径口制剂中可用于通过口腔黏膜运输的生物活性化合物的含量。换言之，本专利技术用于解决使供摄
取的活性化合物的可用性最大化的挑战，并避免了在使用期间吞咽过多的生物活性化合物。
[0009]因此，通过最大化地使用生物活性化合物，可以避免生物活性化合物的某些副作用。例如，可以避免或至少减轻尼古丁的不良作用。已知吞咽大量尼古丁会导致使用者咽喉发炎和不适。因此，根据本专利技术，通过优化生物活性化合物的生物利用度，可以改善不良副作用。
[0010]本专利技术的另一个结果是，由于不太明显的不良副作用，在经口制剂中可以使用更高含量的生物活性化合物。在相同的背景下，这也提供了用较低含量的生物活性化合物进行配制而同时由于较高的生物利用度而获得生物活性化合物的相同或相似药理作用的选择。
[0011]重要的是，本专利技术的离子交换组合物包含多个颗粒，其中生物活性化合物可以受到保护，直到其黏附至黏膜表面，在那里其被直接递送至口腔黏膜并被吸收到血流中。这种将生物活性化合物作为颗粒的一部分靶向至作用位点的途径至少有两个好处。首先，可以实现生物活性化合物的较少浪费。其次，可以实现更高的生物利用度。在这方面，观察到施用水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物而不将其配制成根据本专利技术的颗粒具有生物利用度较低和不良作用程度较高的结果。
[0012]出乎意料地，看到根据本专利技术的至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的颗粒的显著黏附与口腔黏膜的离散区域中较高浓度的生物活性化合物相关。因此，当本专利技术的颗粒黏附至口腔黏膜时，生物活性化合物的局部浓度显著提高。不受理论的束缚，认为这种局部高浓度的生物活性化合物导致生物活性化合物例如尼古丁的更高摄取。
[0013]在口腔黏膜上生物活性化合物浓度升高以及通过颗粒在其黏附至口腔黏膜之前和当其黏附至口腔黏膜时都提供保护的优点的背景下，与具有相同生物活性成分含量的传统经口制剂相比，本专利技术还可以用于提高尼古丁的总摄取。此外，在这种背景下，本专利技术可提供与吞咽生物活性化合物相关的较少副作用。
[0014]根据本专利技术，经口制剂优选被设计用于在一定时间内使离子交换组合物到达口腔黏膜。这适应了对口腔黏膜的黏附并使离子交换组合物暴露于最少量的唾液。因此，将离子交换组合物优选地配制成存在有一定量糖醇的经口片剂，糖醇有助于片剂的崩解，并从而在相对短的时间之后释放离子交换组合物。这种片剂可包括速崩片(fast disintegrating tablet，FDT)或口崩片(orally disintegrating tablet，ODT)、某些咀嚼片、粉末剂本身和袋剂。
[0015]通常，传统的锭剂不能提供在短时间内使离子交换组合物到达口腔黏膜所需的崩解。然而，在某些实施方案中，本专利技术的离子交换组合物可以配制成锭剂，并且甚至配制成口香糖的水不溶性部分。在这些实施方案中，离子交换组合物以与离子交换树脂类似的方式起作用并且部分地保留在制剂基质中持续延长的时间段。随后，生物活性化合物在延长的时间段内释放。然而，与离子交换树脂相比，由于聚合物的水溶性，阴离子黏膜黏附性聚合物随时间部分溶解，其被认为是关于生物活性化合物的生物利用度的明显的益处。
[0016]根据本专利技术的离子交换组合物包含装载有阳离子生物活性化合物的至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒。离子交换组合物本身可包含除装载有阳离子生物活性化合物的至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物之外的另外组分或成分(例如缓
冲剂)。
[0017]此外，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物装载有阳离子生物活性化合物，例如尼古丁。离子交换组合物用于本身和当与另外的成分配制成经口片剂时提供储存时稳定的组合物。另外，与传统的阳离子交换树脂相比，离子键合特性以类似的方式工作。例如，生物活性化合物的释放适应于合适的pH条件，而在另一些pH条件下，复合体可以是稳定的。至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物与例如用于装载尼古丁的聚克利树脂(polacrilex resin)具有相似的功能，即多孔结构。
[0018]传统的离子交换树脂是这样的聚合物，其含有适当取代的酸性基团，例如用于阳离子交换剂的羧酸基和磺酸基；或碱性基团，例如用于阴离子交换剂的季铵基团。与树脂相关的变量是交换容量；交联度，其决定了树脂的渗透性、其溶胀潜力以及交换位点与药物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于经口腔黏膜递送生物活性化合物的经口片剂，所述片剂包含：糖醇组合物，其包含按所述片剂的重量计至少20％的量的一种或更多种糖醇颗粒，离子交换组合物，其包含装载有阳离子生物活性化合物的至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒。2.根据权利要求1所述的经口片剂，其中所述至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物与所述阳离子生物活性化合物的重量比为2∶1至20∶1。3.根据权利要求1至2所述的经口片剂，其中所述至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物与所述阳离子生物活性化合物的重量比为2∶1至15∶1。4.根据权利要求1至3所述的经口片剂，其中所述至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物与所述阳离子生物活性化合物的重量比为2∶1至10∶1。5.根据权利要求1至4所述的经口片剂，其中所述至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物与所述阳离子生物活性化合物的重量比为3∶1至8∶1。6.根据权利要求1至5所述的经口片剂，其中所述阳离子生物活性化合物包含胺官能团。7.根据权利要求1至6所述的经口片剂，其中所述阳离子生物活性化合物为尼古丁。8.根据权利要求1至7所述的经口片剂，其中所述至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒的平均粒径为10至2000微米。9.根据权利要求1至8所述的经口片剂，其中所述至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒的平均粒径为10至1000微米。10.根据权利要求1至9所述的经口片剂，其中所述至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒的平均粒径为20至500微米。11.根据权利要求1至10所述的经口片剂，其中所述离子交换组合物包含缓冲剂。12.根据权利要求1至11所述的经口片剂，其中所述离子交换组合物包含选自以下的缓冲剂：三(羟甲基)氨基甲烷缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂及其组合。13.根据权利要求1至12所述的经口片剂，其中所述至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物是弱酸性的。14.根据权利要求1至13所述的经口片剂，其中所述至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含羧基官能团。15.根据权利要求1至14所述的经口片剂，其中所述至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物选自磺化多糖和/或阴离子多糖和/或聚丙烯酸。16.根据权利要求1至15所述的经口片剂，其中所述至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物选自黄原胶、卡拉胶、卡波姆、羧甲基纤维素及其组合。17.根据权利要求1至16所述的经口片剂，其中所述至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含至少80kDa的分子量(mw)。18.根据权利要求1至17所述的经口片剂，其中所述至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含80至3500kDa的分子量(mw)。19.根据权利要求1至18所述的经口片剂，其中所述至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含80至600kDa的分子量(mw)。20.根据权利要求1至19所述的经口片剂，其中所述经口片剂在与唾液接触至多2分钟
中崩解。21.根据权利要求1至20所述的经口片剂，其中所述经口片剂在与唾液接触至多1分钟中崩解。22.根据权利要求1至21所述的经口片剂，其中所述经口片剂在与唾液接触至多30秒中崩解。23.根据权利要求1至22所述的经口片剂，其中所述经口片剂为口崩片。24.根据权利要求1至23所述的经口片剂，其中所述经口片剂为咀嚼片。25.根据权利要求1至24所述的经口片剂，其中所述经口片剂包含按所述片剂的重量计0.1％至25％的量的所述离子交换组合物。26.根据权利要求1至25所述的经口片剂，其中所述经口片剂包含按所述片剂的重量计1％至5％的量的缓冲剂。27.根据权利要求1至26所述的经口片剂，其中所述经口片剂包含选自以下的缓冲剂：三(羟甲基)氨基甲烷缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂及其组合。28.根据权利要求1至27所述的经口片剂，其中所述经口片剂包含0.5至8.0mg的量的尼古丁。29.根据权利要求1至28所述的经口片剂，其中所述经口片剂包含1.0至4.0mg的量的尼古丁。30.根据权利要求1至29所述的经口片剂，其中所述经口片剂包含按所述片剂的重量计至少40％的量的所述一种或更多种糖醇颗粒。31.根据权利要求1至30所述的经口片剂，其中所述经口片剂包含按所述片剂的重量计至少60％的量的所述一种或更多种糖醇颗粒。32.根据权利要求1至31所述的经口片剂，其中所述一种或更多种糖醇颗粒包含选自以下的糖醇：山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、及其组合。33.根据权利要求1至32所述的经口片剂，其中所述一种或更多种糖醇颗粒包含直接可压(DC)糖醇颗粒和非直接可压(非DC)糖醇颗粒。34.根据权利要求1至33所述的经口片剂，其中所述一种或更多种糖醇颗粒包含按所述片剂的重量计至少30％的量的非DC糖醇颗粒。35.根据权利要求1至34所述的经口片剂，其中所述一种或更多种糖醇颗粒包含选自以下的非DC糖醇颗粒：赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、及其组合的非DC颗粒。36.根据权利要求1至35所述的经口片剂，其中所述一种或更多种糖醇颗粒包含按重量计至少20％的颗粒尺寸大于500μm的非DC糖醇颗粒。37.根据权利要求1至36所述的经口片剂，其中所述一种或更多种糖醇颗粒包含按所述片剂的重量计至少30％的量的DC糖醇颗粒。38.根据权利要求1至37所述的经口片剂，其中所述一种或更多种糖醇颗粒包含直接可压(DC)糖醇颗粒和非直接可压(非DC)糖醇颗粒，其以所述非DC糖醇颗粒与所述DC糖醇颗粒的重量比为0.2至1.2存在于所述片剂中。39.根据权利要求1至38所述的经口片剂，其中所述一种或更多种糖醇颗粒被压片成第一模块并与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，并且其中所述第二模块的组成不同于所
述第一模块。40.根据权利要求1至39所述的经口片剂，其中所述一种或更多种糖醇颗粒被压片成第一模块并与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，并且其中所述第一模块包含所述离子交换组合物。41.根据权利要求1至40所述的经口片剂，其中所述一种或更多...

【专利技术属性】
技术研发人员：肯特，
申请(专利权)人：费尔廷制药公司，
类型：发明
国别省市：