用于预防登革热和甲型肝炎的方法技术

本发明专利技术涉及一种通过在同一天同时施用单位剂量的登革热疫苗组合物和甲型肝炎疫苗来预防受试者或受试者群体中的登革热病和甲型肝炎的方法。单位剂量的登革热疫苗组合物包含各种浓度的每种登革热血清型如TDV

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防登革热和甲型肝炎的方法


[0001]本专利技术涉及一种用于在同一天将单位剂量的登革热疫苗组合物与甲型肝炎疫苗同时施用于受试者或受试者群体的方法。根据本专利技术的单位剂量提供针对登革热病毒的所有血清型(即DENV
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1、DENV
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2、DENV
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3和DENV
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4)以及针对甲型肝炎病毒的免疫响应。
[0002]专利技术背景
[0003]用于预防病毒感染的疫苗已被有效地用于降低人疾病的发病率。病毒疫苗最成功的技术之一是用弱化或减毒的病毒株(“活减毒病毒”)对动物或人进行免疫。由于免疫后复制有限，减毒病毒株不会引起疾病。然而，有限的病毒复制足以表达病毒抗原的全谱，并且可对病毒产生有效且持久的免疫响应。因此，在随后暴露于致病病毒株后，经免疫个体被保护免于疾病。这些活减毒病毒疫苗是用于公共卫生的最成功的疫苗之一。
[0004]登革热疾病是由登革热病毒感染引起的蚊媒疾病。登革热病毒感染可导致衰弱和痛苦的症状，包括突然高热、头痛、关节和肌肉疼痛、恶心、呕吐和皮疹。迄今为止，已鉴定了登革热病毒的四种血清型：登革热
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l(DENV
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l)、登革热
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2(DENV
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2)、登革热
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3(DENV
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3)和登革热
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4(DENV
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4)。登革热病毒血清型1
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4也可引起登革出血热(DHF)和登革休克综合征(DSS)。在最严重的情况下，DHF和DSS可能会危及生命。登革热病毒每年导致5000万
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1亿例使人衰弱的登革热、500,000例DHF/DSS以及超过20,000例，其中很大一部分是儿童。所有四种登革热病毒血清型都在世界热带地区流行，并构成对那里的人而言最重要的蚊媒病毒威胁。登革热病毒主要通过埃及伊蚊(Aedes aegypti)蚊子传播给人类，但也通过白纹伊蚊(Aedes albopictus)蚊子传播给人类。感染一种登革热病毒血清型导致终生保护免受所述血清型再感染，但不能预防其他三种登革热病毒血清型之一的继发感染。事实上，先前感染一种登革热病毒血清型可导致在继发感染不同的血清型后患严重疾病(DHF/DSS)的风险增加。
[0005]迄今为止，只有一种疫苗，即基于黄热病主链的四价登革热疫苗CYD
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TDV(Sanofi Pasteur,Lyon,France)，基于在亚洲和拉丁美洲中针对56％
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61％的儿童的病毒学确认的登革热(VCD)的总体疫苗效力(VE)的临床证明已在多个国家获得许可(Capeding MR等人Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia:a phase 3,randomised,observer
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masked,placebo
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controlled trial.Lancet 2014,384:1358
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65；Villar LA等人Safety and immunogenicity of a recombinant tetravalent dengue vaccine in 9
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16year olds:a randomized,controlled,phase II trial in Latin America.Pediatr Infect Dis J 2013,32:1102
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9)。然而，临床试验表明，可提高而不是降低先前未感染登革热病毒的个体(血清阴性群体)因登革热感染而患严重疾病的风险。因此，仅被推荐用于先前曾感染过至少一种登革热病毒血清型(血清阳性群体)的个体。更具体地，根据所述产品的欧洲药品管理局欧洲公共评估报告(European Public Assessment report，EPAR)，仅适用于9至45岁先前曾感染过登革热病毒并居住在这种感
染流行的地区的人群。流行地区是所述疾病全年定期发生的地区。还参见Sridhar S等人Effect of Dengue Serostatus on Dengue Vaccine Safety and Efficacy.N Engl J Med 2018,379:327
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40；和世界卫生组织(World Health Organization).Dengue vaccine:WHO position paper
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2018年9月.Wkly.Epidemiol.Rec.2018,93:457
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476。S.R.Hadinegoro等人在New England Journal of Medicine,第373卷,第1195页，在“Efficacy and Long
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Term Safety of a Dengue Vaccine in Regions of Endemic Disease”中报告，9岁以下人群中病毒学确认的登革热疾病的综合住院风险为1.58，表明疫苗接种组关于重症登革热的风险增加。这使得对于在登革热初始性和登革热血清阳性个体，包括生活在流行地区的那些登革热初始性群体、可能对登革热未产生任何血清阳性响应或已经暴露于登革热的年轻个体以及来自非流行地区的旅行者和个体中具有良好安全性特征的有效疫苗存在显著未满足的需求。还需要进行暴发控制或旅行疫苗接种，从而在仅一个剂量后提供登革热风险的降低。
[0006]目前唯一获批的登革热疫苗的另一个缺点是，它必需只能提供给显示先前感染过登革热病毒(EPAR)的检测结果呈阳性的人，即已知登革热血清状况的人。因此，登革热血清状况未知的个体不能用进行疫苗接种。
[0007]因此，需要刺激针对所有登革热血清型的免疫响应、优选针对所有血清型的平衡免疫响应并预防血清阴性群体和血清阳性群体中任何严重程度的登革热病(包括DSS、DHF)的登革热疫苗和相应的接种方法，其对更大的年龄组是安全的，特别是对于9岁及更年轻的受试者也是如此。开发能够保护所有群体，包括血清阴性和血清阳性群体两者且特别是流行环境中和为了旅行目的的儿童和年轻人以及老年受试者的安全且有效的疫苗代表预防和控制这种全球性疾病的重要方法。
[0008]因此，对于无论血清状况如何而且在广泛年龄组中都是安全且有效的登革热疫苗和相应的接种方法存在医学需求。需要避免昂贵且耗时的血清状况测试或血清阳性率考虑的登革热疫苗和相应的接种方法。需要可在爆发情况下使用的登革热疫苗和相应的接种方法。此外，对不仅安全且有效，而且可施用于登革热血清状况未知的个体、9岁以下的儿童和血清阴性个体的登革热疫苗存在医学需求。
[0009]还需要以比当前的3个剂量、间隔6个月的给药方案更少的剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于在预防受试者中或受试者群体中的甲型肝炎和登革热疾病的方法中使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量的登革热疫苗组合物，所述方法包括在同一天同时施用所述甲型肝炎疫苗和所述单位剂量的所述登革热疫苗组合物，其中所述单位剂量包含含四种活的减毒登革热病毒株的四价登革热病毒组合物。2.根据权利要求1所述使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量，其中所述甲型肝炎疫苗是灭活病毒疫苗。3.根据权利要求1或2所述使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量，其中所述登革热疫苗组合物在用0.5mL药学上可接受的稀释剂复溶后包含(i)浓度为至少3.3log10pfu/0.5mL的嵌合登革热血清型2/1株，(ii)浓度为至少2.7log10pfu/0.5mL的登革热血清型2株，(iii)浓度为至少4.0log10pfu/0.5mL的嵌合登革热血清型2/3株，和(iv)浓度为至少4.5log10pfu/0.5mL的嵌合登革热血清型2/4株。4.根据前述权利要求中任一项所述使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量，其中所述受试者群体或受试者对所有登革热血清型呈血清阴性。5.根据前述权利要求中任一项所述使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量，其中所述单位剂量的所述登革热疫苗组合物通过皮下注射施用，并且所述甲型肝炎疫苗通过肌内注射施用，并且其中所述注射优选施用于手臂，更优选施用于所述手臂的三角肌区域。6.根据权利要求5所述使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量，其中所述单位剂量的所述登革热疫苗组合物和所述甲型肝炎疫苗施用于不同的解剖部位，诸如施用于相对的手臂。7.根据前述权利要求中任一项所述使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量，其中所述登革热疫苗组合物的两个所述单位剂量在12个月或更久内、或6个月内、或3个月内施用。8.根据权利要求7所述使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量，其包括特别是根据以下时间表施用两个所述单位剂量的所述登革热疫苗组合物和一个剂量的所述甲型肝炎疫苗
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在第0天第一单位剂量的所述登革热疫苗组合物和所述甲型肝炎疫苗的第一同时施用，和
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在所述第一同时施用之后，如约3个月后，第二单位剂量的所述登革热疫苗组合物的第二施用。9.根据前述权利要求中任一项所述使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量，其中所述受试者群体或受试者是2至60岁。10.根据前述权利要求中任一项所述使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量，其中所述受试者群体或受试者来自登革热流行地区。11.根据权利要求1至9中任一项所述使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量，其中所述受试者群体或受试者来自登革热非流行地区，优选来自登革热和甲型肝炎非流行地区。12.根据前述权利要求中任一项所述使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量，其中所述甲型肝炎疫苗包含源自甲型肝炎病毒株HM
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175的甲型肝炎病毒。13.根据前述权利要求中任一项所述使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量，其中所述甲型肝炎疫苗包含灭活的甲型肝炎病毒，并且所述灭活的甲型肝炎病毒来源于甲型肝炎病毒株HM
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175。14.根据前述权利要求中任一项所述使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量，其中所述甲型
肝炎疫苗包含灭活的甲型肝炎病毒，并且其中所述灭活的甲型肝炎病毒吸附在铝上。15.根据权利要求14所述使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量，其中所述铝是氢氧化铝或硫酸羟基磷酸铝。16.根据前述权利要求中任一项所述使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量，其中所述甲型肝炎疫苗包含灭活的甲型肝炎病毒，并且其中所述甲型肝炎疫苗包含磷酸盐缓冲盐水溶液以及以氨基酸形式和以聚山梨醇酯形式溶解于其中的赋形剂。17.根据前述权利要求中任一项所述使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量，其中所述甲型肝炎疫苗包含浓度在500ELISA单位(EL.U.)至2000ELISA单位(EL.U.)范围内的表达病毒抗原的甲型肝炎病毒。18.根据前述权利要求中任一项所述使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量，其中所述方法不包括在施用所述甲型肝炎疫苗之前和在施用所述单位剂量的所述登革热疫苗组合物之前确定所述受试者群体中或所述受试者中是否存在先前登革热感染和/或先前甲型肝炎感染的步骤，或者其中在施用所述甲型肝炎疫苗之前和在施用所述单位剂量的所述登革热疫苗组合物之前，所述受试者群体或所述受试者的所述甲型肝炎血清状况和/或所述登革热血清状况是未知的。19.根据权利要求18所述使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量，其中所述方法不包括在施用所述甲型肝炎疫苗和所述单位剂量的所述登革热疫苗组合物的步骤之前、期间和之后的任何时间确定所述受试者群体中或所述受试者中是否存在先前登革热感染和/或先前甲型肝炎感染的步骤，或者其中在施用所述甲型肝炎疫苗和所述单位剂量的所述登革热疫苗组合物的步骤之前、期间和之后的任何时间，所述受试者群体或所述受试者的所述甲型肝炎血清状况和/或所述登革热血清状况是未知的。20.根据前述权利要求中任一项所述使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量，其中所述方法包括由以下步骤组成的初次疫苗接种：(A)选择需要预防登革热感染和甲型肝炎感染的用于施用所述单位剂量的所述四价登革热病毒组合物和所述甲型肝炎疫苗的受试者，而无需确定是否存在先前登革热感染和/或先前甲型肝炎感染，和(B)向所述受试者施用第一单位剂量的所述四价登革热病毒组合物和甲型肝炎疫苗，以及任选地(C)在施用所述第一单位剂量的3至12个月内向所述受试者施用至少一个另外单位剂量的所述四价登革热病毒组合物，以及任选地(D)在施用所述第一单位剂量的6至18个月内向所述受试者施用至少一个另外剂量的所述甲型肝炎疫苗。21.根据前述权利要求中任一项所述使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量，其中所述方法包括由以下步骤组成的初次疫苗接种：(A)选择需要预防登革热感染和甲型肝炎感染的用于施用所述单位剂量的所述四价登革热病毒组合物和所述甲型肝炎疫苗的受试者，和(B)向所述受试者施用第一单位剂量的所述四价登革热病毒组合物和甲型肝炎疫苗，
以及(C)在施用所述第一单位剂量的约6个月和约12个月时向所述受试者施用两个另外单位剂量的所述四价登革热病毒组合物，并在施用所述第一单位剂量的约6个月或约12个月时向所述受试者施用甲型肝炎疫苗。22.根据权利要求21所述使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量，其中步骤(A)在无需确定是否存在先前甲型肝炎感染的情况下进行。23.根据权利要求3至22中任一项所述使用的甲型肝炎疫苗和单位剂量，其中在用药学上可接受的稀释剂复溶所述登革热疫苗组合物后，(i)、(ii)、(iii)和(iv)提供pfu/0.5mL的总浓度，并且基于pfu/0.5mL的所述总浓度，以pfu/0.5mL计的(ii)的浓度小于10％，并且以pfu/0.5mL计的(iv)的浓度是至少50...

【专利技术属性】
技术研发人员：D华莱士，
申请(专利权)人：武田疫苗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：