登革热疫苗单位剂量及其施用制造技术

本发明专利技术涉及登革热疫苗组合物的单位剂量以及用于预防登革热病的方法和用途，以及用于在受试者或受试者群体中刺激对所有四种登革热病毒血清型的免疫应答的方法。所述登革热疫苗组合物的单位剂量包括不同浓度的每种登革热血清型，诸如TDV

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】randomized,controlled,phase II trial in Latin America.Pediatr Infect Dis J 2013,32:1102
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9)。然而，临床试验已经证实，可以提高而不是降低早先尚未感染登革热病毒的个体(血清阴性群体)中由于登革热感染而引起严重疾病的风险。因此，仅建议用于早先已经感染过至少一种登革热病毒血清型的个体(血清阳性群体)。更具体地说，根据该产品的欧洲医学机构欧洲公共评估报告(EPAR)，仅适用于之前已经感染过登革热病毒且居住在该感染地方性流行的地区的9至45岁的人。流行地区是全年定期发生该疾病的地区。另请参见Sridhar S等人，Effect of Dengue Serostatus on Dengue Vaccine Safety and Efficacy.N Engl JMed 2018,379:327
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40；和世界卫生组织《登革热疫苗：世卫组织立场文件
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2018年9月》Wkly.Epidemiol.Rec.2018,93:457
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476。S.R.Hadinegoro等在New England Journal of Medicine，第373卷，第1195页，在“Efficacy and Long
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Term Safety of a Dengue Vaccine in Regions of Endemic Disease”中报告9岁以下人群中住院治疗病毒学上确认的登革热病的汇总风险为1.58，表明疫苗接种组关于严重登革热的风险增加。因此，这样在未感染登革热和血清阳性的个体，包括生活在流行地区的未登革热的那些群体，可能尚未对登革热发展任何血清阳性应答或已经暴露于登革热的年轻个体，以及来自非流行区的旅行者和个体中，使得对具有良好安全特性的有效疫苗的大量需求未得到满足。还需要控制暴发或旅行疫苗接种，从而仅一个剂量后降低登革热的风险。
[0005]目前唯一批准的登革热疫苗即的另一个缺点是，只能将其给予检测结果呈阳性，表明早先感染过登革热病毒(EPAR)的人，即已知登革热血清状态的个体。因此，登革热血清状态未知的个体无法进行疫苗接种。
[0006]因此，需要一种登革热疫苗和相应的接种方法，该登革热疫苗在血清阴性和血清阳性群体中刺激对所有登革热血清型的免疫应答，优选对所有血清型的平衡免疫应答，并防护任何严重程度的登革热病(包括DSS、DHF)，其对于较大年龄组来说是安全的，尤其对于9岁及更小的受试者来说也是安全的。开发一种能够保护包括血清阴性和血清阳性群体在内的所有群体，尤其是处于流行环境中并且是为了旅行的儿童以及年轻成人和老年受试者的安全有效的疫苗，是预防和控制这种全球性疾病的重要方法。
[0007]因此，医疗上需要无论血清状态如何，在较大年龄组中既安全又有效的登革热疫苗和相应的接种方法。需要避免费用高且费时的血清状态测试或血清阳性率考虑的登革热疫苗和相应的接种方法。需要可以在暴发情形中使用的登革热疫苗和相应的接种方法。此外，医疗上还需要可以施用给登革热血清状态未知的个体、9岁以下的儿童和血清阳性的个体的既安全又有效的登革热疫苗。
[0008]还需要以比目前间隔6个月共施用3个剂量的给药方案更少的剂量施用的疫苗，诸如可仅施用两个剂量或一个剂量就有效的疫苗。
[0009]上述目的与WHO在登革热疫苗：WHO立场文件
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2018年9月(Wkly.Epidemiol.Rec.2018,93:457
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476)中提供的研究重点相吻合。
[0010]黄热病(YF)是由受感染的埃及伊蚊物种的蚊子传播的急性病毒性出血病。黄热病的症状需要3至6天才会发展，包括发烧、头痛、黄疸、肌肉痛、恶心、呕吐和疲劳。一小部分感
染该病毒的患者(约15％的人)会发展出可导致出血、休克、器官衰竭以及有时死亡的严重疾病。该病毒在非洲和中南美洲的热带地区地方性流行。
[0011]登革热和黄热病(YF)病毒属于黄病毒科的同一科，并且共有抗原决定簇，这可产生交叉反应性抗体。它们都通过蚊子(主要是埃及伊蚊)在人之间传播，并且都在非洲和拉丁美洲的热带地区地方性流行，具有很大的公共卫生影响。
[0012]如今，存在一种黄热病疫苗(YF
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17D疫苗)，该疫苗基于减毒活病毒株，并且是唯一可商购的以单次皮下注射方式施用的YF疫苗。YF
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17D疫苗非常有效(接近100％)，除了非常罕见的与疫苗相关的嗜神经性和嗜内脏型疾病的病例外，通常是安全的。根据《国际卫生条例》，前往某些国家的旅行者也需要接种YF疫苗，并且WHO也建议所有前往有持续或周期性YF病毒传播迹象的地区旅行的受试者接种YF疫苗。YF
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17D疫苗可以产品名称从Sanofi获得。
[0013]建议居住在或前往流行地区旅行的9月龄以上的人，前往旅行或经需要国家的人使用黄热病疫苗。皮下施用单个剂量的黄热病疫苗通常足以赋予针对黄热病的持续的终身保护性免疫力。然而，对于仍然处于风险中的人，建议每10年一次加强剂量。
[0014]因此，需要同时预防登革热病和黄热病的安全有效的方法。
[0015]甲型肝炎是由甲型肝炎病毒(HAV)引起的肝脏疾病。该病毒主要在未感染(和未接种疫苗)的人摄入被受感染者的粪便污染的食物或水时传播。该疾病与不安全的水或食物、不充足的卫生设施和个人卫生不良密切相关。该病毒也可以通过与感染者的密切身体接触传播。与乙型肝炎和丙型肝炎不同，甲型肝炎感染不会引起慢性肝脏疾病并且很少致命，但它会引起虚弱症状和暴发性肝炎(急性肝衰竭)，暴发性肝炎通常是致命的。甲型肝炎偶发，在世界范围内流行，具有周期性复发的趋势。
[0016]甲型肝炎病毒是食源性感染的最常见原因之一。与受污染的食物或水有关的流行病可以突然暴发，诸如1988年上海的流行病，影响了约300,000人。甲型肝炎病毒在环境中持续存在并且可以承受通常用于灭活和/或控制细菌病原体的食品生产过程。该疾病可导致社区的重大经济和社会后果。人们从疾病中恢复可能需要数周或数月才能重返工作、学习或日常生活。鉴定的该病毒对食品建立的影响以及总体而言对当地生产力的影响可能很大。在卫生条件和卫生规范差的发展中国家，大多数儿童(90％)在10岁之前就已经感染了甲型肝炎病毒。
[0017]近几十年来，国际旅行的人数大大增长。根据联合国世界旅游组织(UNWTO)，2014年有超过11亿游客出国旅行。在国际旅行期间生病的风险取决于许多因素，诸如所参观的世界地区，旅行时间的长度和计划的活动的多样性。疫苗建议是国际旅行之前健康准备工作的重要部分。通常建议要前往世界各地的危险地区(包括亚洲、非洲和拉丁美洲)的旅行者接种甲型肝炎病毒疫苗。
[0018]对于常规的甲型肝炎疫苗接种，建议两剂计划，特别是处于感染甲型肝炎高风险的旅行者和免疫力低下的个体。然而，在健康个体中，用单个剂量已达到同等有效性。儿童本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种登革热疫苗组合物的单位剂量，其包含：四价病毒组合物，所述四价病毒组合物包括四种活的减毒登革热病毒血清型，其中所述单位剂量经冻干并且在用0.5mL药学上可接受的稀释剂重构后包含：(i)浓度为至少3.3log10 pfu/0.5ml的登革热血清型1，诸如嵌合登革热血清型2/1毒株，(ii)浓度为至少2.7log10 pfu/0.5ml的登革热血清型2，诸如登革热血清型2毒株，(iii)浓度为至少4.0log10 pfu/0.5ml的登革热血清型3，诸如嵌合登革热血清型2/3毒株，和(IV)浓度为至少4.5log10 pfu/0.5ml的登革热血清型4，诸如嵌合登革热血清型2/4毒株。2.根据权利要求1所述的单位剂量，其中所述登革热血清型2毒株源自野生型病毒株DEN
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2 16681并且与所述野生型有如下至少三个核苷酸不同：a)5
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非编码区(NCR)
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57(核苷酸57C变为T)b)NS1
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53 Gly变为Asp(核苷酸2579G变为A)c)NS3
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250 Glu变为Val(核苷酸5270A变为T)；并且其中所述三种嵌合登革热毒株源自所述血清型2毒株，方法是用来自其它登革热血清型的相应结构蛋白置换来自血清型2毒株的结构蛋白prM和E，得到以下嵌合登革热毒株：
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DENV
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2/1嵌合体，
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DENV
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2/3嵌合体和
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DENV
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2/4嵌合体。3.根据权利要求1或2所述的单位剂量，其中在用药学上可接受的稀释剂重构后，(i)、(ii)、(iii)和(iv)提供pfu/0.5mL的总浓度并且基于pfu/0.5mL的所述总浓度，(ii)以pfu/0.5mL计的浓度小于10％，并且(iv)以pfu/0.5mL计的浓度为至少50％，并且(i)以pfu/0.5mL计的浓度为至少1％，并且(iii)以pfu/0.5mL计的浓度为至少8％，或至少10％，或至少12％，或至少14％，或至少16％，或至少18％。4.根据权利要求3所述的单位剂量，其中(iii)以pfu/0.5mL计的浓度为至少10％。5.根据权利要求1或2所述的单位剂量，其中在用药学上可接受的稀释剂重构后，(i)、(ii)、(iii)和(iv)提供pfu/0.5mL的总浓度并且基于所述总浓度，(ii)以pfu/0.5mL计的浓度小于2％，(iv)以pfu/0.5mL计的浓度为至少50％，(i)以pfu/0.5mL计的浓度为至少1％，并且(iii)以pfu/0.5mL计的浓度为至少6％。6.四价登革热病毒组合物，所述四价登革热病毒组合物包括代表血清型1、血清型2、血清型3和血清型4的四种活的减毒登革热病毒株，在为受试者接种预防病毒学上可确认的登革热病的方法中使用。7.根据权利要求6使用的四价登革热病毒组合物，其中所述四价登革热病毒组合物包括嵌合登革热血清型2/1毒株和登革热血清型2毒株以及嵌合登革热血清型2/3毒株和嵌合登革热血清型2/4毒株。8.根据权利要求7使用的四价登革热病毒组合物，其中所述登革热血清型2毒株源自所述野生型病毒株DEN
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2 16681并且与所述野生型有如下至少三个核苷酸不同：a)5
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非编码区(NCR)
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57(核苷酸57C变为T)
b)NS1
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53 Gly变为Asp(核苷酸2579G变为A)c)NS3
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250 Glu变为Val(核苷酸5270A变为T)；并且其中所述三种嵌合登革热毒株源自所述血清型2毒株，方法是用来自其它登革热血清型的相应结构蛋白置换来自血清型2毒株的结构蛋白prM和E，得到以下嵌合登革热毒株：
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DENV
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2/1嵌合体，
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DENV
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2/3嵌合体和
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2/4嵌合体。9.根据权利要求6至8中任一项使用的四价登革热病毒组合物，其中所述四价登革热病毒组合物是单位剂量的形式，所述单位剂量包含：(i)浓度为至少3.3log10 pfu/0.5ml的登革热血清型1，(ii)浓度为至少2.7log10 pfu/0.5ml的登革热血清型2，(iii)浓度为至少4.0log10 pfu/0.5ml的登革热血清型3，和(iv)浓度为至少4.5log10 pfu/0.5ml的登革热血清型4。10.根据权利要求6至8中任一项使用的四价登革热病毒组合物，其中四价登革热病毒组合物是冻干单位剂量的形式，所述冻干单位剂量在用0.5mL药学上可接受的稀释剂重构后包含：(i)浓度为至少3.3log10 pfu/0.5ml的登革热血清型1，(ii)浓度为至少2.7log10 pfu/0.5ml的登革热血清型2，(iii)浓度为至少4.0log10 pfu/0.5ml的登革热血清型3，和(iv)浓度为至少4.5log10 pfu/0.5ml的登革热血清型4。11.根据权利要求6至10中任一项使用的四价登革热病毒组合物，其中所述方法包括仅两次施用所述单位剂量进行的初次疫苗接种，所述初次疫苗接种包括以下步骤：向所述受试者施用第一单位剂量的所述四价登革热病毒组合物，和在所述第一单位剂量施用的3个月内，向所述受试者施用第二单位剂量的所述四价登革热病毒组合物。12.根据权利要求6至11中任一项使用的四价登革热病毒组合物，其中所述方法不包括在所述单位剂量施用之前确定所述受试者中是否存在早先登革热感染的步骤，或其中在所述单位剂量施用之前所述受试者的血清状态未知。13.根据权利要求6至12中任一项使用的四价登革热病毒组合物，其中所述方法不包括在所述施用步骤之前、期间或之后的任何时间确定所述受试者中是否存在早先登革热感染的步骤，或其中在所述施用步骤之前、期间或之后的任何时间所述受试者的血清状态未知。14.根据权利要求11或13中任一项使用的四价登革热病毒组合物，其中所述方法不包括在所述第一和第二单位剂量施用后，就发热性疾病，优选连续3天中的任意2天≥38℃的发烧，对受试者进行主动监测。15.根据权利要求11或13中任一项使用的四价登革热病毒组合物，其中所述方法不包括在所述第一和第二单位剂量施用后的疫苗免疫原性分析，包括针对登革热中和抗体的GMT。16.根据权利要求11或13中任一项使用的四价登革热病毒组合物，其中所述方法不包括与诱发的局部和/或全身不良事件有关的反应原性分析。
17.根据权利要求6至10中任一项使用的四价登革热病毒组合物，其中所述方法包括由以下步骤组成的初次疫苗接种：(A)选择需要施用所述四价登革热病毒组合物的单位剂量以防护登革热感染的受试者，而无需确定是否存在早先登革热感染，和(B)向所述受试者施用第一单位剂量的所述四价登革热病毒组合物，以及(C)在所述第一单位剂量施用的3个月内向所述受试者施用第二单位剂量的所述四价登革热病毒组合物。18.根据权利要求6至17中任一项使用的四价登革热病毒组合物，其中所述受试者来自于其中血清阳性率未知并且/或者其中所述血清阳性率低于80％，或低于70％，或低于60％的区域。19.根据权利要求6至18中任一项使用的四价登革热病毒组合物，其中所述受试者暴露于登革热暴发。20.根据权利要求19使用的四价登革热病毒组合物，其中所述暴发是由于登革热血清型2，和/或由于登革热血清型1引起的。21.根据权利要求6至18中任一项使用的四价登革热病毒组合物，所述受试者暴露于登革热血清型1和/或登革热血清型2。22.根据权利要求6至18中任一项使用的四价登革热病毒组合物，其中所述病毒学上可确认的登革热病是由于登革热血清型2，和/或由于登革热血清型1引起的。23.根据权利要求6至22中任一项使用的四价登革热病毒组合物，其中所述受试者是9岁以下、4至5岁、6至11岁或12至16岁，或6至16岁，或4至16岁，或2至17岁，或9岁，或9岁以上，或9至19岁，或18至60岁，18至45岁，或46至60岁，或60岁以上。24.根据权利要求6至23中任一项使用的四价登革热病毒组合物，其中在用药学上可接受的稀释剂重构后，(i)、(ii)、(iii)和(iv)提供pfu/0.5mL的总浓度并且基于所述总浓度，(ii)以pfu/0.5mL计的浓度小于10％，并且(iv)以pfu/0.5mL计的浓度为至少50％，并且(i)以pfu/0.5mL计的浓度为至少1％，并且(iii)以pfu/0.5mL计的浓度为至少8％，或至少10％，或至少12％，或至少14％，或至少16％，或至少18％，并且其中所述受试者为2至17岁或4至16岁。25.根据权利要求6至23中任一项使用的四价登革热病毒组合物，其中在用药学上可接受的稀释剂重构后，(i)、(ii)、(iii)和(iv)提供pfu/0.5mL的总浓度并且基于所述总浓度，(ii)以pfu/0.5mL计的浓度小于2％，(iv)以pfu/0.5mL计的浓度为至少50％，(i)以pfu/0.5mL计的浓度为至少1％，并且(iii)以pfu/0.5mL计的浓度为至少6％，其中所述受试者为18至60岁。26.一种为受试者接种四价登革热病毒组合物以预防病毒学上可确认的登革热病的方法，所述四价登革热病毒组合物包括代表血清型1、血清型2、血清型3和血清型4的四种活的减毒登革热病毒株。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述四价登革热病毒组合物包括嵌合登革热血清型2/1毒株和登革热血清型2毒株以及嵌合登革热血清型2/3毒株和嵌合...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：武田疫苗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：