化合物作为或制备多巴胺受体拮抗剂中的应用及拮抗剂制造技术

本发明专利技术为八种多巴胺受体拮抗剂的发现及应用，拮抗剂为(S)

【技术实现步骤摘要】
化合物作为或制备多巴胺受体拮抗剂中的应用及拮抗剂


[0001]本专利技术涉及植物中靶向活性分子的发现及应用，具体地说是植物莲的干燥叶(荷叶)中，八种多巴胺受体新拮抗剂的发现及应用，所述的多巴胺受体为多巴胺I型受体(D1)和多巴胺II型受体(D2)。所述的D1受体新天然拮抗剂为：(S)
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衡州乌药碱、(R)
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衡州乌药碱、N
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去甲基亚美罂粟碱、亚美罂粟碱、巴婆碱、O
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去甲基荷叶碱、N
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去甲基荷叶碱和荷叶碱；所述的D2受体新天然拮抗剂为：(S)
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衡州乌药碱、(R)
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衡州乌药碱、N
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去甲基亚美罂粟碱、亚美罂粟碱、巴婆碱、O
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去甲基荷叶碱和荷叶碱。八种多巴胺新拮抗剂用于包括神经衰弱、健忘、精神分裂、运动性神经疾病、心脑血管疾病、炎症、肥胖/代谢失常等疾病中的一种或两种以上病症的治疗。

技术介绍

[0002]作为与情绪和运动相关的重要药物靶点，多巴胺受体(dopamine receptors)属于G蛋白偶联受体中A类视紫红质样家族1。纹状体内的多巴胺受体信号传导与一系列精神疾病和免疫相关的病理、生理过程密切相关，如精神分裂2、帕金森氏症3‑4、注意力缺陷多动障碍5等其他疾病。多巴胺受体主要包括五个亚型(D1～D5)，分为两个子类：偶联刺激型G
s
蛋白的D1样受体(包括D1和D5)，和偶联抑制型G
i
蛋白的D2样受体(包括D2、D3和D4)。两个子类的受体有药理差异，如活性化合物的亲和性。D1和D2在脑内有广泛表达，是治疗精神疾病的主要目标
1,6
。多巴胺类药物(如安非他命(amphetamine)和利他灵(methylphenidate))作为中枢神经系统的激动剂，有助于控制多动和冲动，治疗药物滥用7‑8。大多数多巴胺拮抗剂被用于精神疾病治疗(如D1特异性的SCH233909，D2特异性的氟哌啶醇(haloperidol)和利培酮(risperidone)
10
)和抗癫痫药物(如D2/D3拮抗剂多潘立酮/吗丁啉(domperidone/Motilium)
11
)。在过去的几十年里，肥胖逐渐对全球公共卫生构成重大威胁
12
。越来越多的研究发现肥胖与多巴胺系统，特别是与D1和D2两种受体的关系
13
。依考匹泮(ecopipam)是D1/D5拮抗剂，在临床二期和三期实验中观察到药物对给药组体重的有效控制，然而三期实验中引起的精神方面副作用使之不能继续用于体重控制
14
。根据正电子发射断层成像研究，肥胖者的多巴胺神经循环发生变化，可能会影响饮食引起的肥胖症状的发展
15
；但D2表达水平与患者自身身体质量指数(BMI)的关联依然不清晰
16
。在高脂肪饮食喂养的小鼠模型上，纹状体D2的过表达通过减少能量消耗，增加小鼠的肥胖倾向
17
。然而，因为多巴胺活动而增加饮食这一说法仍存在争议。
[0003]在自然界(动物、植物等)的天然产物中存在着大量有药理活性的天然药物，它们是药物开发中最主要、最有效的来源。天然产物的种类繁多，化学结构丰富，在新药研发中有不可替代的作用和地位。就多巴胺系统来说，多巴胺(dopamine,DA)是人类和动物的大脑内天然存在的儿茶酚胺类神经传递物质，调节中枢神经系统的多种生理功能。常春油麻藤中提取的左旋多巴(levodopa)是DA的前体药物4；该化合物本身不具备生物活性，进入血脑屏障后转化成DA再发挥作用。溴隐亭(bromocriptine)是麦角生物碱，能激活多巴胺受体，用于治疗II型糖尿病和肥胖
18
‑
19
。自然界中发现的具有多巴胺受体活性的天然化合物帮助
我们了解多巴胺系统(特别是受体)、探索精神相关和免疫相关疾病，并为高活性、高能效的药物研发提供了结构模板。
[0004]荷叶(Folium Nelumbinis)是睡莲科植物莲(Nelumbo nucifera Gaertn.)的干燥叶。莲在我国有三千多年种植和药用的历史，属于传统中药，且药食同源。荷叶的药效包括降脂减肥作用
20
、抑菌作用
21
、抗氧化作用
22
‑
23
、抑制脂肪肝
23
等。生物碱是荷叶的主要成分之一，也是最具药理活性的成分。本专利技术从荷叶中提取的生物碱成分中寻找新的天然多巴胺受体药物，为神经系统疾病、免疫系统疾病、代谢类疾病及心血管疾病的安全、高效的药物研发奠定基础。
[0005]目前，关于本专利技术发现的荷叶中的八种天然生物碱在表达有多巴胺I型或多巴胺II型受体的细胞模型上的活性与拮抗功能尚未报道。
[0006]参考文献
[0007]1.Rangel
‑
Barajas,C.；Coronel,I.；Floran,B.,Dopamine Receptors and Neurodegeneration.Aging Dis 2015,6(5),349
‑
68.
[0008]2.Madras,B.K.,History of the discovery of the antipsychotic dopamine D2receptor:a basis for the dopamine hypothesis of schizophrenia.J Hist Neurosci2013,22(1),62
‑
78.
[0009]3.Sulzer,D.,Multiple hit hypotheses for dopamine neuron loss in Parkinson's disease.Trends Neurosci 2007,30(5),244
‑
50.
[0010]4.Haddad,F.；Sawalha,M.；Khawaja,Y.；Najjar,A.；Karaman,R.,Dopamine and Levodopa Prodrugs for the Treatment of Parkinson's Disease.Molecules2017,23(1).
[0011]5.Lai,T.K.Y.；Su,P.；Zhang,H.；Liu,F.,Development of a peptide targeting dopamine transporter to improve ADHD
‑
like deficits.Mol Brain 2018,11(1),66.
[0012]6.van den Brink,W.J.；Palic,S.；Kohler,I.；de Lange,E.C.M.,Access to the CNS:Biom本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物作为或制备多巴胺拮抗剂中的应用，其特征在于：多巴胺受体为多巴胺I型受体(D1)或多巴胺II型受体(D2)；所述D1拮抗剂以含有下述物质中的一种或两种以上为活性成分：(S)
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衡州乌药碱、(R)
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衡州乌药碱、N
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去甲基亚美罂粟碱、亚美罂粟碱、巴婆碱、O
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去甲基荷叶碱、N
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去甲基荷叶碱或荷叶碱；所述D2拮抗剂以含有下述物质中的一种或两种以上为活性成分：(S)
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衡州乌药碱、(R)
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衡州乌药碱、N
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去甲基亚美罂粟碱、亚美罂粟碱、巴婆碱、O
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去甲基荷叶碱或荷叶碱。2.按照权利要求1所述的应用，其特征在于：(S)
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衡州乌药碱、(R)
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衡州乌药碱、N
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去甲基亚美罂粟碱、亚美罂粟碱、巴婆碱、O
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去甲基荷叶碱、N
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去甲基荷叶碱或荷叶碱的结构如下所示：3.按照权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述拮抗剂还包括有药物学上可接受的载体和/或赋形剂。4.按照权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述八种化合物(S)
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衡州乌药碱、(R)
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衡州乌药碱、N
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去甲基亚美罂粟碱、亚美罂粟碱、巴婆碱、O
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去甲基荷叶碱、N
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去甲基荷叶碱和荷叶碱在D1上有拮抗活性；D1拮抗剂可作为治疗精神疾病药物、体重控制剂等中的一种或两种以上。5.按照权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述七种化合物(S)
‑
衡州乌药碱、(R)
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衡州乌药碱、N
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去甲基亚美罂粟碱、亚美罂粟碱、巴婆碱、O
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去甲基荷叶碱和荷叶碱在D2上有拮抗活性；D2拮抗剂可作为典型抗精神病药物、用于改善胃肠动力、内分泌系统的调控、疼痛调节剂等中的一种或两种以上。6.按照权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述拮抗剂对D1的拮抗作用的强弱顺序为：O
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去甲基荷叶碱>(R)
‑
衡州乌药碱>(S)
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衡州乌药碱>N
‑
去甲基亚美罂粟碱>巴婆碱>荷叶碱＝亚美罂粟碱>N
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去甲基荷叶碱；所述拮抗剂对D2的拮抗作用的强弱顺序为：O
‑
去甲基荷叶碱>(R)
‑
衡州乌药碱>荷叶碱>(S)
‑
衡州乌药碱>亚美罂粟碱>N
‑
去甲基亚美罂粟碱>巴婆碱。7.按照权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述D1拮抗剂O
‑
去甲基荷叶碱的拮抗
活性在细胞水平的IC
50
值为2.09
±
0.65μM；(R)
‑
衡州乌药碱的拮抗活性在细胞水平的IC
50
值为3.58
±
1.07μM；(S)
‑
衡州乌药碱的拮抗活性在细胞水平的IC
50
值为4.00
±
0.63μM；N
‑
去甲基亚美罂粟碱的拮抗活性在细胞水平的IC
50
值为6.92
±
2.00μM；巴婆碱的拮抗活性在细胞水平的IC
50

【专利技术属性】
技术研发人员：梁鑫淼，周晗，侯滔，王超然，王纪霞，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：