一种米库氯铵中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种米库氯铵中间体6,7

【技术实现步骤摘要】
一种米库氯铵中间体的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，尤其涉及一种米库氯铵中间体的合成方法，所述米库氯铵中间体为6,7
‑
二甲氧基
‑1‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苄基)
‑
3,4
‑
二氢异喹啉。

技术介绍

[0002]米库氯铵属苄异喹啉类化合物，是1992年由美国FDA批准上市的非去极化肌肉松弛剂，由于其具有作用时间短、不蓄积、恢复快，临床使用对心血管系统、颅内压和眼内压无影响，且较小引起组胺释放作用的特点，故用于气管插管和维持肌松，在手术中可以静脉给药方式对神经肌肉进行灵活的阻滞松弛控制，非常适合于小儿进行麻醉手术使用，受到了越来越多的应用和关注，其分子式如下式所示：
[0003][0004]米库氯铵原研厂家艾弗拉药品公司申请的中国专利CN1203061C中介绍制备米库氯铵所用的关键中间体5
’‑
甲氧基劳丹素(Ⅰ)经由下式所示四步反应制备而得，其中6，7
‑
二甲氧基
‑1‑
(3，4，5
‑
三甲基苄基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉(II)的制备是合成(Ⅰ)的关键步骤，因此，6，7
‑
二甲氧基
‑1‑
(3，4，5
‑
三甲基苄基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉(II)的合成方法备受关注。
[0005][0006]专利CN107778233A中采用三氯氧磷在甲苯中回流脱水的办法制备该化合物，与专
利CN1203061C中介绍的办法相同，专利CN103880744中采用一锅煮的办法，首先以3,4,5
‑
三甲氧基苯乙酸与3,4
‑
二甲氧基苯乙胺在二甲苯中回流制得酰胺，然后冷却到80
‑
85℃滴加三氯氧磷，再经脱水环合制得6,7
‑
二甲氧基
‑1‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苄基)
‑
3,4
‑
二氢异喹啉供下步用，其制备过程实质上与专利CN1203061C中介绍的办法基本相同；贺新、薛树明等在化学试剂【2013,35(1),94
‑
96】中发表的5
’‑
甲氧基劳丹素的合成一文中使用相同的方法制备6,7
‑
二甲氧基
‑1‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苄基)
‑
3,4
‑
二氢异喹啉，然后再制备5
’‑
甲氧基劳丹素；浙江理工大学的李星在其学位论文《肌松药米库氯铵关键性中间体5
’‑
甲氧基劳丹素合成研究》中也使用了相同的方法制备了6,7
‑
二甲氧基
‑1‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苄基)
‑
3,4
‑
二氢异喹啉。
[0007]上述专利、论文及发表文章中所述制备6,7
‑
二甲氧基
‑1‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苄基)
‑
3,4
‑
二氢异喹啉的方法尽管有一定的优点，但缺陷也是很明显的，3,4
‑
二甲氧基苯乙胺为不稳定化合物，将其与3,4,5
‑
三甲氧基苯乙酸在二甲苯中回流脱水制备酰胺，140℃的高温极易使其降解破坏产生杂质，接着使用三氯氧磷在甲苯中回流脱水环合制备6,7
‑
二甲氧基
‑1‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苄基)
‑
3,4
‑
二氢异喹啉，反应温度高，易发生副反应产生副产物，两步反应均能耗高，且三氯氧磷在反应中会释放氯化氢气体，腐蚀设备、污染环境，使用的甲苯、二甲苯均属于有毒有害的易燃易爆化工原料，且甲苯属于限制使用的易制毒溶剂，二者在高温下回流反应，对防爆防火要求等级高，极不利于安全生产和环保。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种具有高效、温和、环保的米库氯铵中间体6,7
‑
二甲氧基
‑1‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苄基)
‑
3,4
‑
二氢异喹啉的合成方法。
[0009]为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：一种米库氯铵中间体的合成方法，所述米库氯铵中间体为6,7
‑
二甲氧基
‑1‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苄基)
‑
3,4
‑
二氢异喹啉，所述合成方法包括以下步骤：
[0010](1)将3,4,5
‑
三甲氧基苯乙酸与3,4
‑
二甲氧基苯乙胺溶解于有机溶剂中，接着在0
‑
30℃下加入1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
(乙基碳二亚胺盐酸盐)作为脱水剂并发生脱水反应，得N
‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基乙基)
‑2‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苯基)乙酰胺；
[0011](2)将N
‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基乙基)
‑2‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苯基)乙酰胺溶解于有机溶剂中，接着在0
‑
30℃下加入三氟甲磺酸酐和2
‑
氟吡啶并发生环合反应，得6,7
‑
二甲氧基
‑1‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苄基)
‑
3,4
‑
二氢异喹啉。
[0012]本专利技术的技术方案通过使用1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
(乙基碳二亚胺盐酸盐)作为脱水剂，使得3,4,5
‑
三甲氧基苯乙酸与3,4
‑
二甲氧基苯乙胺在0
‑
30℃下即可高效脱水，避免了高温下3,4
‑
二甲氧基苯乙胺被破坏降解；接着在0
‑
30℃下以三氟甲磺酸酐和2
‑
氟吡啶对制得的酰胺进行环合反应，避免了有毒有害溶剂的高温回流；本专利技术的技术方案提供的合成方法的两个步骤均在0
‑
30℃下反应，操作简单、能耗低，并且避开使用有毒有害溶剂、也无需使用复杂设备，同时，本专利技术提供的技术方案反应效率高、制备得到的目标产物收率高、纯度高，能应用于实际的工业生产。
[0013]作为本专利技术所述合成方法的优选实施方式，所述步骤(1)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种米库氯铵中间体的合成方法，所述米库氯铵中间体为6,7
‑
二甲氧基
‑1‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苄基)
‑
3,4
‑
二氢异喹啉，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：(1)将3,4,5
‑
三甲氧基苯乙酸与3,4
‑
二甲氧基苯乙胺溶解于有机溶剂中，接着在0
‑
30℃下加入1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
(乙基碳二亚胺盐酸盐)作为脱水剂并发生脱水反应，得N
‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基乙基)
‑2‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苯基)乙酰胺；(2)将N
‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基乙基)
‑2‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苯基)乙酰胺溶解于有机溶剂中，接着在0
‑
30℃下加入三氟甲磺酸酐和2
‑
氟吡啶并发生环合反应，得6,7
‑
二甲氧基
‑1‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苄基)
‑
3,4
‑
二氢异喹啉。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，3,4,5
‑
三甲氧基苯乙酸、3,4
‑
二甲氧基苯乙胺和1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
(乙基碳二亚胺盐酸盐)的摩尔比为3,4,5
‑
三甲氧基苯乙酸：3,4
‑
二甲氧基苯乙胺：1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
(乙基碳二亚胺盐酸盐)＝1:(1.0

【专利技术属性】
技术研发人员：王小刚，袁民政，
申请(专利权)人：广东嘉博制药有限公司，
类型：发明
国别省市：