一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法。本发明专利技术将具有式Ⅰ所示结构的化合物、极性有机溶剂、碱和Boc2O混合进行胺基保护反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、苯甲酸和非极性有机溶剂混合进行光延反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物进行水解反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物与盐酸进行成盐反应，得到苏式构型盐酸甲氧明。本发明专利技术提供的苏式构型盐酸甲氧明的制备方法路线简单，收率高，能够定向合成高纯度苏式构型盐酸甲氧明。高纯度苏式构型盐酸甲氧明。

【技术实现步骤摘要】
一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸甲氧明（Methoxamine Hydrochloride）是一种α
‑
受体激动剂，对血管具有明显的收缩作用，能通过提高外周阻力，使收缩压和舒张压均升高，而对心脏无兴奋作用。盐酸甲氧明的构型分为赤式构型盐酸甲氧明和苏式构型盐酸甲氧明。
[0003]中国专利CN101417956A、CN102993032A和CN102976961A分别公开了赤式构型盐酸甲氧明的不同合成方法，但是上述赤式构型盐酸甲氧明的合成路线中均涉及到酮羰基的还原，不可避免会有苏式构型盐酸甲氧明的生成。但是，现有技术中只有在赤式构型盐酸甲氧明生产过程中，通过额外的分离方法才能获得少量的苏式构型盐酸甲氧明，而在工业生产中需要以苏式构型盐酸甲氧明作为赤式构型盐酸甲氧明，以在质量研究过程中做定性和定量研究。现有的获得苏式构型盐酸甲氧明的方法成本巨大，无单独合成路线，且很难获得高纯度单一构型的物质。

技术实现思路

[0004]有鉴于此，本专利技术提供了一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法。本专利技术提供的苏式构型盐酸甲氧明的制备方法路线简单，收率高，能够定向合成高纯度苏式构型盐酸甲氧明。
[0005]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0006]本专利技术提供了一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法，包括以下步骤：
[0007]将具有式Ⅰ所示结构的化合物、极性有机溶剂、碱和Boc2O混合进行胺基保护反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
[0008]将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、苯甲酸和非极性有机溶剂混合进行光延反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
[0009]将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物进行水解反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；
[0010]将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物与盐酸进行成盐反应，得到苏式构型盐酸甲氧明；
[0011]式Ⅰ；
[0012]式Ⅱ；
[0013]式Ⅲ；
[0014]式Ⅳ。
[0015]优选的，所述具有式Ⅰ所示结构的化合物与极性有机溶剂的摩尔体积比为1mol:2~3L；所述具有式Ⅰ所示结构的化合物与Boc2O的摩尔比为1:1~2。
[0016]优选的，所述胺基保护反应后，还包括将所得产物料液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将胺基保护反应所得产物料液依次进行萃取、洗涤、干燥、过滤、减压浓缩和重结晶，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物。
[0017]优选的，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和苯甲酸的摩尔比为1:3~8，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和非极性有机溶剂的摩尔体积比为1mol：5~15L。
[0018]优选的，所述光延反应在三苯磷和偶氮化合物催化条件下进行。
[0019]优选的，所述光延反应后，还包括将所得产物料液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将光延反应所得产物料液依次进行萃取、干燥、过滤、减压浓缩和层析，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物。
[0020]优选的，所述水解反应在碱性水溶液的作用下进行。
[0021]优选的，所述碱性水溶液为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，所述碱性水溶液的浓度为10~30wt%。
[0022]优选的，所述成盐反应后，还包括将所得产物料液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将成盐反应所得产物料液依次进行减压浓缩、打浆、抽滤、洗涤和真空干燥，得到苏式构型盐酸甲氧明。
[0023]优选的，所述打浆所用的试剂为乙酸乙酯和乙醇的混合液，所述混合液中乙酸乙酯和乙醇的体积比为3~8:1。
[0024]本专利技术提供了一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法，包括以下步骤：将具有式Ⅰ所示结构的化合物、极性有机溶剂、碱和Boc2O混合进行胺基保护反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、苯甲酸和非极性有机溶剂混合进行光延反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物进行水解反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物与盐酸进行成盐反应，得到苏式构型盐酸甲氧明。本专利技术提供的制备方法与现有技术相比，反应步骤少，产物收率高，总收率可以达到56%以上，能够定向合成高纯度苏式构型盐酸甲氧明。进一步的，本专利技术利用的原料与产物的理化性质差异大，仅通过碱洗、打浆等操作即可完成纯化操作，同
时本专利技术提供的制备方法的反应条件温和，无需使用高温高压或昂贵的催化剂，适合工业化生产。
具体实施方式
[0025]本专利技术提供了一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法，包括以下步骤：
[0026]将具有式Ⅰ所示结构的化合物、极性有机溶剂、碱和Boc2O混合进行胺基保护反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
[0027]将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、苯甲酸和非极性有机溶剂混合进行光延反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
[0028]将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物进行水解反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；
[0029]将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物与盐酸进行成盐反应，得到苏式构型盐酸甲氧明；
[0030]式Ⅰ；
[0031]式Ⅱ；
[0032]式Ⅲ；
[0033]式Ⅳ。
[0034]在本专利技术中，若无特殊说明，所需材料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
[0035]本专利技术采用的合成路线如式A所示，下面结合式A进行详细说明。
[0036]wt%；所述碱性水溶液与具有式Ⅲ所示结构的化合物的体积摩尔比优选为1 L:1~1.5 mol，进一步优选为1 L:1.2 mol。在本专利技术中，所述水解反应的温度优选为0~10℃，进一步优选为0℃，所述水解反应的时间优选为1~3 h，进一步优选为2 h。
[0044]在本专利技术的具体实施例中，优选先将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物溶于极性有机溶剂中，然后在冰浴条件下滴加碱性水溶液；所述极性有机溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃，进一步优选为甲醇；所述具有式Ⅲ所示结构的化合物与极性有机溶剂的摩尔体积比优选为1 mol：2~4 L，进一步优选为1 mol：3 L。
[0045]得到所述具有式Ⅳ所示结构的化合物后，本专利技术将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物与盐酸进行成盐反应，得到苏式构型盐酸甲氧明。在本专利技术中，所述成盐反应的温度优选为常温，所述成盐反应的时间优选为12 h。
[0046]在本专利技术的具体实施例中，优选将具有式Ⅳ所示结构的化合物溶于极性有机溶剂中，然后再滴加盐酸进行成盐反应；所述极性有机溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃，进一步优选为甲醇；所述具有式Ⅳ所示结构的化合物与极性有机溶剂的摩尔体积比优选为1 mol：2~4 L，进一步优选为1 mol：3 L。
[0047]在本专利技术中，所述成盐反应后，还包括将所得产物料液进行后处理，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将具有式Ⅰ所示结构的化合物、极性有机溶剂、碱和Boc2O混合进行胺基保护反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、苯甲酸和非极性有机溶剂混合进行光延反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物进行水解反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物与盐酸进行成盐反应，得到苏式构型盐酸甲氧明；式Ⅰ；式Ⅱ；式Ⅲ；式Ⅳ。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅰ所示结构的化合物与极性有机溶剂的摩尔体积比为1mol:2~3L；所述具有式Ⅰ所示结构的化合物与Boc2O的摩尔比为1:1~2。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述胺基保护反应后，还包括将所得产物料液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将胺基保护反应所得产物料液依次进行萃取、洗涤、干燥、过滤、减压浓缩和重结晶，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和苯甲酸的摩尔比为1:3~8，所述具有式Ⅱ...

【专利技术属性】
技术研发人员：王小刚，袁民政，苏小雨，彭木荣，何兆昌，
申请(专利权)人：广东嘉博制药有限公司，
类型：发明
国别省市：