一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其结晶方法技术

本发明专利技术涉及一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其结晶方法，所述结晶方法包括如下步骤：将无定形顺苯磺酸阿曲库铵用丙酮溶解后，加入乙酸乙酯溶剂中进行结晶，得到顺苯磺酸阿曲库铵晶体。该结晶方法仅涉及丙酮和乙酸乙酯两种有机溶剂，且用量相对比较少，结晶耗时较短，从放大角度更适合工业化生产；同时制得的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵质量很高，纯度可达99.89％，收率可达99.12％，提供了一种很好的顺苯磺酸阿曲库铵结晶条件及纯化方法。曲库铵结晶条件及纯化方法。曲库铵结晶条件及纯化方法。

【技术实现步骤摘要】
一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其结晶方法


[0001]本专利技术属于顺苯磺酸阿曲库铵纯化
，具体涉及一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其结晶方法。

技术介绍

[0002]顺苯磺酸阿曲库铵其化学名称为：(1R,1
’
R,2R,2
’
R)
‑
2,2
’‑
(3,11
‑
二氧代
‑
4,10
‑
二氧十三烷亚甲基)二(1,2,3,4
‑
四氢
‑
6,7
‑
二甲氧
‑2‑
甲基
‑1‑
藜芦基异喹啉)二苯磺酸盐。
[0003]顺苯磺酸阿曲库铵，是由葛兰素史克(GSK)公司研发的一种神经肌肉阻滞剂，商品名NimbexTM。顺苯磺酸阿曲库铵具有通过非肝非肾途径代谢的特点，肌松作用比苯磺酸阿曲库铵作用强3倍。其具有起效快、作用强、恢复迅速、不释放组胺、对心血管影响小、无蓄积、代谢产物无肌松效应也无毒性的临床优势。主要适用于全身麻醉，并能广泛应用在气管插管、肝肾功能障碍、心血管手术及老年和儿科病人。
[0004]US5453510最早给出顺苯磺酸阿曲库铵的合成方法，通过制备色谱分离得到异构体纯度为99％的产品。由于制备色谱法的限制，该方法无法应用于工业化生产。
[0005]US20100234602报道了两种顺苯磺酸阿曲库铵的结晶形态，以及一种利用顺苯磺酸阿曲库铵四氟硼酸酯进行纯化的方法。先将顺苯磺酸阿曲库铵粗品加入四氟硼酸水溶液中反应得到其四氟硼酸酯，然后通过结晶、打浆等方法纯化该四氟硼酸酯，最后在酸性条件下将该四氟硼酸酯水解得到纯度较高的产品。该方法的缺点是操作复杂，收率低，反复操作之后对纯度的提高很有限。繁琐的操作过程增加了原料成本，降低了时空产率，不适合作为工业化方法。
[0006]从结构上看，顺苯磺酸阿曲库铵分子由两个较大的刚性片段通过一根较长的柔性链相连。这种分子结构存在非常多的稳定构象，结晶过程需要分子以统一的构象排列，由于稳定构象很多，需要较长的时间进行构象转化，因此顺苯磺酸阿曲库铵结晶过程速度很慢。此外，分子中两个季铵盐结构造成顺苯磺酸阿曲库铵固体形态下吸湿性很强，当溶剂中水分含量较多时就会形成油状物，不能有效结晶。多变的构象造成了很难找到一种顺苯磺酸阿曲库铵有效的结晶条件。
[0007]WO2010128518给出一种顺苯磺酸阿曲库铵的纯化条件。将顺苯磺酸阿曲库铵溶于乙腈和异丙醇的混合溶剂中，形成油状物，然后加入乙酸乙酯形成两相体系，用乙酸乙酯洗去油状物中的杂质。然后将顺苯磺酸阿曲库铵溶液滴加入乙醚中析出固体。该方法两相萃取体系中下层油状物粘稠，可操作性较差；且需大量用到溶剂乙醚，该溶剂闪点极低危险性高，且为易制毒管制品，不利于生产使用。
[0008]EP0882020给出一种结晶方案，使用乙腈
‑
异丙醇
‑
甲苯
‑
乙酸乙酯
‑
正庚烷复合溶剂体系。该方法太特殊，很难重现，极少会在一步结晶操作中使用这么复杂的溶剂系统。

技术实现思路

[0009]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其
结晶方法。
[0010]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0011]第一方面，本专利技术提供一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵，所述新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的X射线衍射图中2θ在16.01
±
0.2
°
、18.49
±
0.2
°
、21.42
±
0.2
°
、22.95
±
0.2
°
、24.89
±
0.2
°
、27.60
±
0.2
°
、30.08
±
0.2
°
、31.17
±
0.2
°
、32.19
±
0.2
°
和35.92
±
0.2
°
处有主要特征峰。
[0012]进一步优选地，所述新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的X射线衍射图中2θ在15.08
±
0.2
°
、16.01
±
0.2
°
、18.49
±
0.2
°
、20.11
±
0.2
°
、21.42
±
0.2
°
、22.95
±
0.2
°
、23.27
±
0.2
°
、23.80
±
0.2
°
、24.89
±
0.2
°
、26.16
±
0.2
°
、27.12
±
0.2
°
、27.60
±
0.2
°
、27.78
±
0.2
°
、29.52
±
0.2
°
、30.08
±
0.2
°
、30.81
±
0.2
°
、31.17
±
0.2
°
、31.56
±
0.2
°
、32.19
±
0.2
°
、32.66
±
0.2
°
、32.99
±
0.2
°
、34.50
±
0.2
°
、35.14
±
0.2
°
、35.92
±
0.2
°
、37.34
±
0.2
°
、37.66
±
0.2
°
、38.26
±
0.2
°
、39.11
±
0.2
°
和39.50
±
0.2
°
处有特征峰。
[0013]本专利技术所涉及的如上所述的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的纯度可达99.89％，质量比现有技术公开的顺苯磺酸阿曲库铵结晶有大幅度提高。
[0014]第二方面，本专利技术提供一种如第一方面所述的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法，所述结晶方法包括如下步骤：将无定形顺苯磺酸阿曲库铵用丙酮溶解后，加入乙酸乙酯溶剂中进行结晶，得到所述新晶型顺苯磺酸阿曲库铵。
[0015]本专利技术所涉及的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法仅涉本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵，其特征在于，所述新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的X射线衍射图中2θ在16.01
±
0.2
°
、18.49
±
0.2
°
、21.42
±
0.2
°
、22.95
±
0.2
°
、24.89
±
0.2
°
、27.60
±
0.2
°
、30.08
±
0.2
°
、31.17
±
0.2
°
、32.19
±
0.2
°
和35.92
±
0.2
°
处有主要特征峰。2.如权利要求1所述的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵，其特征在于，所述新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的X射线衍射图中2θ在15.08
±
0.2
°
、16.01
±
0.2
°
、18.49
±
0.2
°
、20.11
±
0.2
°
、21.42
±
0.2
°
、22.95
±
0.2
°
、23.27
±
0.2
°
、23.80
±
0.2
°
、24.89
±
0.2
°
、26.16
±
0.2
°
、27.12
±
0.2
°
、27.60
±
0.2
°
、27.78
±
0.2
°
、29.52
±
0.2
°
、30.08
±
0.2
°
、30.81
±
0.2
°
、31.17
±
0.2
°
、31.56
±
0.2
°
、32.19
±
0.2
°
、32.66
±
0.2
°
、32.99
±
0.2
°
、34.50
±
0.2
°
、35.14
±
0.2
°
、35.92
±
0.2
°
、37.34
±
0.2
°

【专利技术属性】
技术研发人员：李斌，谭从祥，魏云亮，李二军，祝俊，张晨晨，何宝亮，李勇成，
申请(专利权)人：金达威生物技术江苏有限公司，
类型：发明
国别省市：