一种用于托匹司他的质量检测方法技术

本发明专利技术提供杂质的确定：取起始原料ⅡA、起始原料ⅡB、中间体Ⅲ、中间体Ⅳ、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D及成品托匹司他各适量，加甲醇溶解并用起始比例流动相稀释至适宜浓度，在上述流动相条件下依次进样记录色谱图。本发明专利技术通过托匹司他的制备，然后进行外观检测、波长测定，通过杂质的确定和分析，来进行产品质量进行检测，本发明专利技术产品检测具有创新性，能够提高产品的检测效率。的检测效率。的检测效率。

【技术实现步骤摘要】
一种用于托匹司他的质量检测方法


[0001]本专利技术涉及托匹司他质量检测
，具体涉及一种用于托匹司他的质量检测方法。

技术介绍

[0002]托匹司他商品名为URIADEC，由株式会社三和化学研究所研制开发。该药为口服制剂，2013年6月28日在日本批准上市，用于痛风、高尿血症的治疗。目前该品种未在我国上市销售，属于新药3.1类。托匹司他结构式和分子量如下：
[0003][0004]采用《药品注册管理办法》及《化学药物质量标准建立相关指导原则》的有关要求对本品进行质量研究工作并制定质量标准较为简单，质量检测效率差，基于此，本专利技术对其进一步改进，从而进行检测处理。

技术实现思路

[0005]针对现有技术的缺陷，本专利技术的目的是提供一种用于托匹司他的质量检测方法。
[0006]本专利技术解决技术问题采用如下技术方案：
[0007]本专利技术提供了一种用于托匹司他的质量检测方法，：包括以下步骤：
[0008]步骤一，托匹司他的制备；
[0009]以N2
‑
Boc
‑
吡啶甲酰肼
‑
N氧化物(原料IIA)和4
‑
氰基吡啶为起始原料，原料IIA经过氰基化，脱除保护基得到中间体IV，中间体IV与4
‑
氰基吡啶反应得到对甲苯磺酸托匹司他盐中间体V，经过成盐精制，活性炭除杂，调碱，干燥；具体的合成路线为：
[0010][0011]步骤二，外观鉴别和引湿性的确定：检查其外观、色泽、气味，样品呈淡黄色结晶性粉末；
[0012]步骤三，检测波长的确定：取托匹司他粗品，用稀释剂溶解并稀释制成0.5mg/ml的溶液，并在上述确定的条件下进行有关物质测定，检测波长为270nm；
[0013]步骤四，杂质的确定：取起始原料ⅡA、起始原料ⅡB、中间体Ⅲ、中间体Ⅳ、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D及成品托匹司他各适量，加甲醇溶解并用起始比例流动相稀释至适宜浓度，在上述流动相条件下依次进样记录色谱图；
[0014]步骤五，已知杂质定量方法测试：
[0015]分别取杂质A、杂质B、杂质C、杂质D及成品适量，精密称定，加50％乙腈溶解并稀释制成相对托匹司他有关物质测定浓度(0.5mg/ml)的0.025％、0.05％、0.1％、0.15％、0.35％、0.5％限度的溶液，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，由供试液浓度C对峰面积A进行线性回归；
[0016]然后采用标准曲线绘制结果测得斜率K，计算校正因子f；
[0017]f＝K托匹司他/K杂质；
[0018]采用线性项下的0.15％溶液分别连续进样6次，记录峰面积，计算其偏差，进行进样精密度试验；
[0019]步骤六，测定托匹司他的含量。
[0020]优选地，所述引湿性的测定方法为：取本品约1.0g，精密称定，在温度25
±
1℃、相对湿度80
±
2％的条件下放置24小时，比较放置前后样品重量变化，计算吸湿增重；判断标注为：
[0021]极具引湿性：引湿增重不小于15％；
[0022]有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％；
[0023]略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；
[0024]无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％；
[0025]样品在温度25
±
1℃、相对湿度为80
±
2％的条件下放置24小时，吸湿增重均小于0.2％，因此本品无引湿性。
[0026]优选地，所述步骤五中已知杂质在相对托匹司他有关物质测定浓度(0.5mg/ml)的0.025％至0.5％限度范围内浓度与其峰面积呈良好线性关系(R2>0.99)。
[0027]优选地，所述托匹司他的含量测定方法为：
[0028]取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸40ml超声使溶解，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定；
[0029]将电极浸入溶液中，并搅拌溶液，自滴定管中分次加用高氯酸滴定液(0.1mol/L)，近终点前，则应每次加入少量，记录电位至突跃点以后，继续滴加高氯酸滴定液，并记录电位的变化；
[0030]以电位为纵坐标，以消耗用高氯酸滴定液(0.1mol/L)的体积为横坐标，以此曲线的转折部分的中心为滴定终点，即E
‑
V曲线拐点的二级微商为零；根据二级微商滴定曲线，采用内扦法计算本品的含量，并将滴定结果用空白试验校正。
[0031]优选地，所述二级微商内扦法的计算公式为：
[0032][0033][0034]其中Vx：供试品消耗的滴定液体积(ml)
[0035]V0：空白溶剂消耗的滴定液体积(ml)
[0036]N1：高氯酸滴定液的实际浓度(mol/L)
[0037]N0：高氯酸滴定液的标准浓度，即0.1000mol/L。
[0038]W：供试品的取样量(mg)
[0039]T：滴定度，即每1ml高氯酸滴定液(0.1000mol/L)相当于24.82mg托匹司他。
[0040]优选地，所述校正因子f测量中杂质A、B、C、D校正因子均在0.9～1.1范围内。
[0041]优选地，所述杂质定量中取中间体ⅡA、ⅡB、中间体Ⅲ、中间体Ⅳ、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E和托匹司他对照品，甲醇溶解后用起始比例流动相逐级稀释，再精密量取各稀释液，按信噪比3:1计算本品及各杂质的检测限，按信噪比10：1计算本品及各杂质的定量限。
[0042]与现有技术相比，本专利技术具有如下的有益效果：
[0043]本专利技术通过托匹司他的制备，然后进行外观检测、波长测定，通过杂质的确定和分析，来进行产品质量进行检测，本专利技术产品检测具有创新性，能够提高产品的检测效率。
附图说明
[0044]图1是本专利技术校正因子测定
‑
成品线性图；
[0045]图2是本专利技术校正因子测定
‑
杂质A线性图；
[0046]图3是本专利技术校正因子测定
‑
杂质B线性图；
[0047]图4是本专利技术校正因子测定
‑
杂质C线性图；
[0048]图5是本专利技术校正因子测定
‑
杂质D线性图。
具体实施方式
[0049]下面结合具体实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0050]本实施例中，如图1
‑
5所示；
[0051]本实施例的一种用于托匹司他的质量检测方法，：包括以下步骤：
[0052]步骤一，托匹司他的制备；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于托匹司他的质量检测方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一，托匹司他的制备；以N2
‑
Boc
‑
吡啶甲酰肼
‑
N氧化物(原料IIA)和4
‑
氰基吡啶为起始原料，原料IIA经过氰基化，脱除保护基得到中间体IV，中间体IV与4
‑
氰基吡啶反应得到对甲苯磺酸托匹司他盐中间体V，经过成盐精制，活性炭除杂，调碱，干燥；具体的合成路线为：步骤二，外观鉴别和引湿性的确定：检查其外观、色泽、气味，样品呈淡黄色结晶性粉末；步骤三，检测波长的确定：取托匹司他粗品，用稀释剂溶解并稀释制成0.5mg/ml的溶液，并在上述确定的条件下进行有关物质测定，检测波长为270nm；步骤四，杂质的确定：取起始原料ⅡA、起始原料ⅡB、中间体Ⅲ、中间体Ⅳ、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D及成品托匹司他各适量，加甲醇溶解并用起始比例流动相稀释至适宜浓度，在上述流动相条件下依次进样记录色谱图；步骤五，已知杂质定量方法测试：分别取杂质A、杂质B、杂质C、杂质D及成品适量，精密称定，加50％乙腈溶解并稀释制成相对托匹司他有关物质测定浓度(0.5mg/ml)的0.025％、0.05％、0.1％、0.15％、0.35％、0.5％限度的溶液，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，由供试液浓度C对峰面积A进行线性回归；然后采用标准曲线绘制结果测得斜率K，计算校正因子f；f＝K托匹司他/K杂质；采用线性项下的0.15％溶液分别连续进样6次，记录峰面积，计算其偏差，进行进样精密度试验；步骤六，测定托匹司他的含量。2.根据权利要求1所述的一种用于托匹司他的质量检测方法，其特征在于，所述引湿性的测定方法为：取本品约1.0g，精密称定，在温度25
±
1℃、相对湿度80
±
2％的条件下放置24小时，比较放置前后样品重量变化，计算吸湿增重；判断标注为：极具引湿性：引湿增重不小于15％；有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％；
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；无或几乎无引湿性：引湿增重小于...

【专利技术属性】
技术研发人员：臧云龙，陈阳生，孙桂玉，刘晓霞，王明刚，王清亭，杜昌余，刘振玉，张丽敏，李秀秀，
申请(专利权)人：正大制药青岛有限公司，
类型：发明
国别省市：