一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途技术

本发明专利技术公开了一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途，属于医药及其制备和应用的技术领域。本发明专利技术含氧五元杂环具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的生物活性，可以作为工具化合物研究蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在细胞信号转导过程中的生物学功能关联性，为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病提供新的手段。代谢与免疫疾病提供新的手段。

【技术实现步骤摘要】
一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途
[0001]本专利技术为申请号为202010348669.5、申请日为2020年4月28日、专利技术名称为“一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途”的分案。


[0002]本专利技术属于医药及其制备和应用的
，具体涉及一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途。

技术介绍

[0003]SHP2是一个在体内广泛存在的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，由两个二个SH2结构域(N
‑
SH2和C
‑
SH2)，一个具有催化活性的PTP结构域及富含脯氨酸基团及酪氨酸磷酸化尾巴组成。SHP2作为血小板源性生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞因子(FGF)、白细胞介素
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3(IL
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3)、白血病抑制因子(LIF)及α
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干扰素(INF
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α)等生长因子的下游信号分子，参与多条信号通路(例如RAS/MARK通路、PI3K/AKT通路、JAK/STAT通路、JNK通路、NF
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B通路、RHO通路、NFAT通路等)，在细胞信息传递过程中起着关键的作用。SHP2编码基因发生突变被认作是人类多种疾病的驱动力，例如在努南(NOONAN)综合征中有40
‑
50％的患者发生了PTPN11的突变；在青少年粒单核细胞白血病(JMML)和急性髓细胞白血病(AML)中PTPN11的突变率分别达到35％和6.6％。在白血病中，SHP2突变类型主要是E76K、D61Y、E139D、Q506P等，其中E76K这个突变类型是最常见的，也是与白血病最为密切的。因此，突变型SHP2是潜在的抗肿瘤靶点。
[0004]近年来，SHP2抑制剂取得了重要的进展。在发现第一个野生型SHP2变构抑制剂SHP099之后，出现了一些基于SHP099结构改造的变构抑制剂，具体结构如下所示：
[0005][0006]其中TNO155、RMC
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4630以及JAB
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3068等抑制剂处于临床研究。遗憾的是，现有的SHP2抑制剂都不是突变型SHP2抑制剂，不能满足临床药物开发的需求。因此，迫切需要发现更多结构新颖、选择性高的抑制剂，为研究突变型SHP2在白血病信号通路中的生物功能提供工具化合物，为白血病治疗提供药物。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的技术问题是克服突变型SHP2抑制剂的稀缺性问题，提供一类含氧五元杂环全新骨架类型的突变型SHP2抑制剂、其中间体、合成方法、药物组合物及用途。该类化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的生物活性，尤其对E76K突变型SHP2具有高度选择性，在细胞中能有效抑制SHP2下游信号通路的磷酸化水平，对肿瘤细胞具有很好的抑制活性，可以为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病提供新的手段，具有广阔的药物开发前景。
[0008]本专利技术主要通过以下技术方案解决上述技术问题。
[0009][化合物][0010]本专利技术提供了一种通式IV所示的一类含氧五元杂环化合物或其药学上可接受的盐：
[0011][0012]每个R1，R2分别独立地选自未取代或取代芳环、未取代或取代杂芳环、C1‑6烷基、取代烯基、取代环丙基、代烯基、取代环丙基、
[0013]其中取代芳环、取代杂芳环、取代烯基、取代环丙基上的取代基分别独立地选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
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CN、
‑
NO2、
‑
NH2、CF3、炔基、C1‑7胺基、炔氨基、N,N
‑
二乙基乙二胺基或NHCOR6的单取代或者二取代，其中R6为呋喃基，取代呋喃基，取代或者未取代的四氢呋喃基，噻吩基，氯甲基，2
‑
苯基
‑
环丙基。
[0014]优选地，
[0015]当R1为Ary C,R2为Ary A时，一类含氧五元杂环化合物的具体通式为V：
[0016][0017]其中Ary A和Ary C分别独立选取
[0018]最优选地，上述通式V所示的化合物具体为：
[0019][0020][0021][0022]在本专利技术的一种实施方式中，所述药学上可接受的盐包括：可药用的酸加成盐，如：无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，以及有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、萄糖酸、羟乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐；可药用碱的盐是铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)以及氨基丁三醇(2
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氨基
‑2‑
羟基甲基
‑
1，3
‑
丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
[0023][合成方法][0024]本专利技术还提供了一种所述通式I化合物的合成方法，所述方法通过以下反应方案来实施
[0025][0026]试剂和条件：a)三乙胺,N,N
‑
二甲基乙酰胺(DMA)；b)三氯氧磷(POCl3)
[0027]将化合物4、化合物5和三乙胺在溶剂中常温反应，检测反应完全后，加入碱溶液调节pH值到8，萃取、干燥、浓缩，柱层析分离，得到产物6。冰浴下，将POCl3滴加到化合物6中，混合均匀后，氮气保护下回流反应过夜，反应完全后，加碱中和，萃取多、干燥、浓缩、柱层析分离，得到化合物V。
[0028]其中Ary A和Ary C分别独立选取Et、
[0029]除特殊说明外，以上反应中所用试剂为本领域的常规试剂。例如，以上反应可以在如下溶剂中进行：N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(CH3CN)、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、水或上述溶剂的混合溶剂。有时反应还需要加入吡啶、三乙胺、二乙丙基乙基胺或N,N
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)等活化剂。根据具体化合物的反应情况，反应温度一般为
‑
20℃至室温或加热温度从45℃至180℃。反应时间根据具体反应物而定。所用缩合剂为本领域中常规的缩合剂，所用碱为本领域中常规的无机碱和有机碱，所用酯化试剂和还原试剂为本领域的常规酯化试剂和还原剂。通常用TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后一般采用的后处理方法包括抽滤、浓缩反应液除尽溶剂、萃取、柱层析分离等。最终产物用NMR或者质谱来检测证明。
[0030][用途][0031]通式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和治疗癌症、代谢与免疫
疾病的药物中的用途。
[0032]通式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂中的用途。
[0033]在所述用途中，通式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐作为包括E76K突变本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式IV所示的含氧五元杂环化合物或其药学上可接受的盐，R1，R2分别独立地选自未取代或取代芳环、未取代或取代杂芳环、C1‑6烷基、取代烯基、取代环丙基、代环丙基、代环丙基、其中取代芳环、取代杂芳环、取代烯基、取代环丙基上的取代基分别独立地选自
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F、
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Cl、
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Br、
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I、
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CN、
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NO2、
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NH2、CF3、炔基、C1‑7胺基、炔氨基、N,N
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二乙基乙二胺基或NHCOR6的单取代或者二取代，其中R6为呋喃基，取代呋喃基，取代或者未取代的四氢呋喃基，噻吩基，氯甲基，2
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苯基

【专利技术属性】
技术研发人员：王文龙，李佳，周宇波，孟祥东，冯勃，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：