用于制备具有受控湿度的高亲水性类型产物的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于经由在合适的喷雾干燥设备中应用特定喷雾干燥参数进行喷雾干燥来制备具有受控湿度的高亲水性类型产物的新方法。方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备具有受控湿度的高亲水性类型产物的方法
[0001]本专利技术包括一种用于经由在合适的喷雾干燥设备中应用以下喷雾干燥参数进行喷雾干燥来制备具有受控湿度的高亲水性类型产物的方法：
[0002]入口N2温度(℃)150至300出口N2温度(℃)50至150
[0003]从而将经喷雾干燥的高亲水性类型产物的水含量控制在1％w/w至20％w/w的范围内。
[0004]高亲水性类型产物(诸如寡核苷酸)是为了获得通常冻干的固体形式的产物。由于其高吸湿性，高亲水性类型产物的冻干粉末往往带静电，不能自由流动，因此非常难以管理。为了获得一定的湿度和可管理的粉末形式，冻干粉末通常要经历额外的条件处理(conditioning，调节)程序，其中使粉末暴露于处于一定温度和湿度的气候室中的水蒸气(参见WO 2018/215391；第69页，第5行)。
[0005]该额外步骤耗费时间和资源，并且不利于此类产物的较大规模制造。
[0006]因此，本专利技术的目的是找到这样一种方法，该方法避免该额外的条件处理步骤并且允许生产具有受控湿度的高亲水性类型产物。
[0007]发现本专利技术的目的可通过用于制备具有受控湿度的高亲水性类型产物的方法来达到，其特征在于将高亲水性类型产物的水溶液在合适的喷雾干燥设备中应用以下喷雾干燥参数进行喷雾干燥：
[0008]入口N2温度(℃)150至300出口N2温度(℃)50至150
[0009]从而将经喷雾干燥的高亲水性类型产物的水含量控制在1％w/w至20％w/w的范围内。
>[0010]在此，阐述以下定义以说明和定义用于描述本专利技术的各种术语的含义和范围。
[0011]术语高亲水性类型产物是指由于其分子结构而显示出高极性并因此显示对水的高亲和性(并因此展现出非常高的吸湿性)的产物。此类产物的实例是肽或寡核苷酸。
[0012]在优选的实施例中，术语高亲水性类型产物代表寡核苷酸。
[0013]图1示出了与非吸湿性化合物相比，高亲水性寡核苷酸的与相对湿度相关的吸收水从而增加重量的特性。
[0014]本文中所使用的术语寡核苷酸被定义为技术人员通常将其理解为包含两个或更多个共价连接的核苷酸的分子。为了用作具有治疗价值的寡核苷酸，寡核苷酸通常被合成为长度为10至40个核苷酸，优选地为10至25个核苷酸。
[0015]寡核苷酸可由任选地修饰的DNA、RNA或LNA核苷单体或其组合组成。
[0016]LNA核苷单体是经修饰的核苷，其在核苷酸的核糖环的C2'与C4'之间包含连接基基团(称为双基(biradicle)或桥)。这些核苷在文献中也称为桥连核酸或双环核酸(BNA)。
[0017]如本文所用，任选地修饰的是指与等效DNA、RNA或LNA核苷相比，通过引入糖部分或核碱基部分的一种或多种修饰而修饰的核苷。在优选的实施例中，经修饰的核苷包含经修饰的糖部分，并且可以例如包含一个或多个2
’
取代的核苷和/或一个或多个LNA核苷。术
语经修饰的核苷在本文中还可与术语“核苷类似物”或经修饰的“单元”或经修饰的“单体”互换使用。
[0018]DNA、RNA或LNA核苷通常由将两个核苷共价偶联在一起的磷酸二酯(P＝O)和/或硫代磷酸酯(P＝S)核苷间键连接。
[0019]因此，在一些寡核苷酸中，所有核苷间键都可由磷酸二酯(P＝O)组成，在其他寡核苷酸中，所有核苷间键都可由硫代磷酸酯(P＝S)组成，或者在又其他寡核苷酸中，核苷间键的序列不同并且包含磷酸二酯(P＝O)和硫代磷酸酯(P＝S)核苷间两者。
[0020]核碱基部分可以由每个相应核碱基的字母代码来表示，例如A、T、G、C或U，其中每一个字母可以任选地包括具有同等功能的经修饰的核碱基。例如，在示例的寡核苷酸中，对于LNA核苷，核碱基部分用大写字母A、T、G和
Me
C(5
‑
甲基胞嘧啶)描述，对于DNA核苷，核碱基部分用小写字母a、t、g、c和
Me
C描述。经修饰的核碱基包括但不限于带有保护基团的核碱基，该保护基团为诸如叔丁基苯氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、乙酰基、异丁酰基或二甲基甲脒基(dimethylformamidino)(参见维基百科，Phosphoramidit
‑
Synthese,https://de.wikipedia.org/wiki/Phosphoramidit
‑
Synthese,2016年3月24日)。
[0021]优选地，寡核苷酸由任选地修饰的DNA、RNA或LNA核苷单体或其组合组成，并且长度为10至40个核苷酸，优选地为10至25个核苷酸。
[0022]寡核苷酸可以是5'氨基修饰的，这表示氨基连接基附接到寡核苷酸的5'末端基团。连接基优选地为具有2至12个碳原子的脂族烷基基团或含有1至10个乙二醇单元的乙二醇连接基。
[0023]优选的5
’
氨基修饰剂选自任选地经氨基基团保护的氨基C2‑
12
‑
烷基连接基或含有1至10个乙二醇单元的氨基乙二醇连接基。
[0024]用于5
’
氨基修饰的寡核苷酸的合适的氨基保护基团是三氟乙酰基(TFA)或单甲氧基三苯甲基(MMT)。
[0025]通常，氨基连接基经由可商购获得的氨基连接基亚磷酰胺被引入，诸如例如经由TFA
‑
或MMT
‑
C6‑
连接基亚磷酰胺(例如来自Sigma Aldrich)或经由来自Glen Research的5'氨基修饰剂TEG(三乙二醇)CE亚磷酰胺。
[0026]寡核苷酸合成的原理在本领域中是众所周知的(参见例如寡核苷酸合成；维基百科，免费百科全书；https://en.wikipedia.org/wiki/Oligonucleotide synthesis，2016年3月15日)。
[0027]如今，更大规模的寡核苷酸合成是使用计算机控制的合成仪以自动化方式进行的。
[0028]通常，寡核苷酸合成是一种固相合成，其中正在组装的寡核苷酸通过其3'
‑
末端羟基共价结合至固体支持物材料，并在整个链组装过程中与其保持附接。合适的支持物是市售的大孔聚苯乙烯支持物，如GE Healthcare的Primer support 5G或Kinovate的HL支持物。
[0029]寡核苷酸合成在原理上是将核苷酸残基逐步添加到生长链的5'
‑
末端，直到组装出所需的序列。
[0030]通常，每次添加都称为合成循环，且在原理上由化学反应组成
[0031]a1)将固体支持物上的受保护的羟基基团解封，
[0032]a2)将作为活化的亚磷酰胺的第一个核苷与固体支持物上的游离羟基基团偶联，
[0033]a3)氧化或硫化相应的P
‑
连接的核苷以形成相应的磷酸二酯(P＝O)或相应的硫代本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备具有受控湿度的高亲水性类型产物的方法，其特征在于将所述高亲水性类型产物的水溶液在合适的喷雾干燥设备中应用以下喷雾干燥参数进行喷雾干燥：入口N2温度(℃)150至300出口N2温度(℃)50至150从而将经喷雾干燥的高亲水性类型产物的水含量控制在1％w/w至20％w/w的范围内。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述喷雾干燥参数为：进料溶液中高亲水性类型产物浓度(％w/w)1至50入口N2温度(℃)180至220出口N2温度(℃)70至100。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述喷雾干燥参数为：进料溶液中高亲水性类型产物浓度(％w/w)5至25入口N2温度(℃)180至220出口N2温度(℃)70至100。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中干燥气体速率与进料速率的比率在1至200之间，优选地在10至150之间。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中喷嘴气体速率与进料速率的比率在0.5至10之间，优选地在1至8之间。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述合适的喷雾干燥设备包括喷雾室和雾化器，所述雾化器选自压降喷嘴或双流体喷嘴或者选自旋转式雾化器。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述合适的喷雾干燥设备包括喷雾室和雾化器，所述雾化器选自双流体喷嘴。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：