肾靶向的蛋白纳米颗粒药物组合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种肾靶向的蛋白纳米颗粒药物组合物，所述蛋白纳米颗粒药物组合物主要由蛋白成分、药理活性物质和稳定剂制成，其粒径在30nm

【技术实现步骤摘要】
肾靶向的蛋白纳米颗粒药物组合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种肾靶向的蛋白纳米颗粒药物组合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]缺血再灌注损伤(Ischemia
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Reperfusion Injury,IRI)是指组织器官缺血后血液再灌注，不仅不能使组织器官功能恢复，反而加重组织器官的功能障碍和结构损伤。缺血再灌注损伤在许多重要器官包括心、肝、肺、肾、胃肠道等均可发生。缺血再灌注损伤常发生在缺血性休克、器官移植和溶栓治疗在内的多种临床事件中，常导致预后不良和高死亡率。缺血再灌注损伤是造成急性肾损伤最常见的原因。随着缺血再灌注损伤的发生率和死亡率逐年显著增加，现迫切需要开发有效的药物来治疗这一全球性的健康问题。
[0003]肾病患者常用药物的种类和选择：1.抗生素(青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、喹诺酮类、多肽类)；2.利尿剂(噻嗪类、保钾利尿剂、袢利尿剂)；3.降压药(利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂)；4.免疫抑制剂(糖皮质激素、细胞毒药物)；5.降脂药(HMG
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CoA还原酶抑制剂、贝丁酸类药物)；6.抗凝药和血小板解聚药(抗凝药有肝素、华法林等，抗血小板药物有潘生丁、阿司匹林、氯吡格雷)。
[0004]血小板P2Y12受体拮抗剂类抗血小板药物本身或其代谢产物能够选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与其血小板受体的结合，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而抑制血小板聚集。P2Y12受体拮抗剂类抗血小板药物包括噻吩吡啶类和核苷酸/核苷类似物类。噻吩吡啶类包括噻氯匹定、硫酸氯吡格雷、普拉格雷。核苷酸/核苷类似物类，主要有坎格雷洛、替卡格雷和伊诺格雷。
[0005]硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel bisulfate，CLP)属于BCS(生物药剂学分类系统)II类药物，溶解性较差、渗透性较好。CLP是一种弱碱性药物，其pKa值约为4.56，在中性pH条件下几乎不溶。CLP是一种具有ADP受体拮抗作用的血小板聚集抑制剂，可以特异性抑制ADP诱导的血小板聚集。其作用机制是选择性的抑制ADP与它的血小板受体结合以及继发的ADP介导糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。临床上，CLP多用于缺血性疾病高危患者，其疗效优于同类产品，安全性高，患者耐受性好。氯吡格雷可提高患有冠状动脉疾病患者的内皮一氧化氮生物利用度，并减少氧化应激和炎症的产生。在小鼠体内实验和人类细胞体外实验中，证实了氯吡格雷能抑制血小板
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中性粒细胞粘附，经CYP450酶代谢的具有抗血小板活性的硫醇代谢物能抑制血小板依赖性活性氧(ROS)的产生。此外，氯吡格雷可通过抑制血小板的活化，炎性介质和生长因子的表达以及单核细胞/巨噬细胞的浸润而预防5/6肾切除术后肾脏损伤的进展。上述表明氯吡格雷具有预防/保护肾缺血再灌注损伤的作用。目前，氯吡格雷常见剂型为口服制剂，但口服制剂起效较注射剂慢，且口服剂型难以用于临床上无法完成吞咽的患者。因此，开发可注射的CLP剂型具有重要的临床意义。
[0006]由于上述氯吡格雷及其盐在水中的溶解度具有非常强的pH依赖性，且专利
WO0010534中指出氯吡格雷的盐在水溶液中的降解迅速，因此制备可供注射用的氯吡格雷及其盐的注射剂非常困难。目前，国内外均没有氯吡格雷及其盐的注射剂上市。在专利US4847265、EP099802、EP281459中所提到的氯吡格雷及其盐溶液的pH都低于2.0，若用于注射给药，易引起注射部位刺激性且患者的顺应性低。在WO9717064中提到氯吡格雷或其盐的冻干粉，当同时含有甘露醇和丙氨酸时可以提高药物稳定性。但存在问题是氯吡格雷及其盐单独冻干时，容易形成不溶性的聚集物，粘在玻璃壁上，且该方法也得不到所需剂量的冻干粉。因此，亟待开发一种可以靶向到肾脏的、安全性好、稳定性好的、可供注射的制剂。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的技术问题便是针对上述现有技术的不足，提供一种肾靶向的蛋白纳米颗粒药物组合物及其制备方法与应用，对肾近端小管上皮细胞有靶向作用，极大提高了肾脏的药物蓄积浓度，改善治疗效果的同时，使得非靶部位药物浓度降低，可以减轻药物的全身毒副作用。
[0008]本专利技术所采用的技术方案是：一种肾靶向的蛋白纳米颗粒药物组合物，所述组合物包含蛋白成分、硫酸氢氯吡格雷和稳定剂。
[0009]其中一个实施例中，所述蛋白成分选自人血清白蛋白、牛血清白蛋白、羊血清白蛋白、驴血清白蛋白、马血清白蛋白、兔血清白蛋白、猪血清白蛋白、卵清蛋白、疏水蛋白、糖蛋白、脂蛋白、人血清白蛋白类似物、牛血清白蛋白类似物、羊血清白蛋白类似物、驴血清白蛋白类似物、马血清白蛋白类似物、兔血清白蛋白类似物、猪血清白蛋白类似物、卵清蛋白类似物、疏水蛋白类似物、糖蛋白类似物、脂蛋白类似物、人血清白蛋白衍生物、牛血清白蛋白衍生物、羊血清白蛋白衍生物、驴血清白蛋白衍生物、马血清白蛋白衍生物、兔血清白蛋白衍生物、猪血清白蛋白衍生物、卵清蛋白衍生物、疏水蛋白衍生物、糖蛋白衍生物或脂蛋白衍生物中的至少其中一种；
[0010]所述稳定剂选自聚乙二醇
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羟基硬脂酸酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮、维生素E琥珀酸酯、大豆卵磷脂﹑蛋黄卵磷脂、氢化豆磷脂、二月桂酰卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱﹑磷脂酰胆碱﹑磷脂酰乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、月桂醇硫酸钠、月桂酸、棕榈酸、鲸蜡醇硫酸钠、硬脂醇硫酸钠、脂肪酸磺酸化物﹑烷基芳基磺酸化物、司盘、吐温﹑卖泽、苄泽﹑壬基酚、辛基酚、辛基甲酚、十六烷基三甲基溴化铵、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低聚丙烯酸钠、平平加O、聚乙二醇
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羟基硬脂酸酯类似物、聚乙二醇4000类似物、聚乙二醇6000类似物、泊洛沙姆188类似物、泊洛沙姆407类似物、聚乙烯吡咯烷酮类似物、维生素E琥珀酸酯类似物、大豆卵磷脂类似物﹑蛋黄卵磷脂类似物、氢化豆磷脂类似物、二月桂酰卵磷脂类似物、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱类似物、二棕榈酰磷脂酰胆碱类似物、二硬脂酰磷脂酰胆碱类似物﹑磷脂酰胆碱类似物﹑磷脂酰乙醇胺类似物、十二烷基硫酸钠类似物、十二烷基苯磺酸钠类似物、月桂醇硫酸钠类似物、月桂酸类似物、棕榈酸类似物、鲸蜡醇硫酸钠类似物、硬脂醇硫酸钠类似物、脂肪酸磺酸化物类似物﹑烷基芳基磺酸化物类似物、司盘类似物、吐温类似物﹑卖泽类似物、苄泽类似物﹑壬基酚类似物、辛基酚类似物、辛基甲酚类似物、十六烷基三甲基溴化铵类似物、羧甲基纤维素钠类似物、聚乙烯吡咯烷酮类似物、低聚丙烯酸钠类似物或平平加O类似物中的至少其中一种。
[0011]其中一个实施例中，所述组合物包含蛋白成分1—5份、硫酸氢氯吡格雷1—5份和稳定剂1—5份。
[0012]其中一个实施例中，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种肾靶向的蛋白纳米颗粒药物组合物，其特征在于，所述组合物包含蛋白成分、硫酸氢氯吡格雷和稳定剂。2.根据权利要求1所述的肾靶向的蛋白纳米颗粒药物组合物，其特征在于，所述蛋白成分选自人血清白蛋白、牛血清白蛋白、羊血清白蛋白、驴血清白蛋白、马血清白蛋白、兔血清白蛋白、猪血清白蛋白、卵清蛋白、疏水蛋白、糖蛋白、脂蛋白、人血清白蛋白类似物、牛血清白蛋白类似物、羊血清白蛋白类似物、驴血清白蛋白类似物、马血清白蛋白类似物、兔血清白蛋白类似物、猪血清白蛋白类似物、卵清蛋白类似物、疏水蛋白类似物、糖蛋白类似物、脂蛋白类似物、人血清白蛋白衍生物、牛血清白蛋白衍生物、羊血清白蛋白衍生物、驴血清白蛋白衍生物、马血清白蛋白衍生物、兔血清白蛋白衍生物、猪血清白蛋白衍生物、卵清蛋白衍生物、疏水蛋白衍生物、糖蛋白衍生物或脂蛋白衍生物中的至少其中一种；所述稳定剂选自聚乙二醇
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羟基硬脂酸酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮、维生素E琥珀酸酯、大豆卵磷脂﹑蛋黄卵磷脂、氢化豆磷脂、二月桂酰卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱﹑磷脂酰胆碱﹑磷脂酰乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、月桂醇硫酸钠、月桂酸、棕榈酸、鲸蜡醇硫酸钠、硬脂醇硫酸钠、脂肪酸磺酸化物﹑烷基芳基磺酸化物、司盘、吐温﹑卖泽、苄泽﹑壬基酚、辛基酚、辛基甲酚、十六烷基三甲基溴化铵、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低聚丙烯酸钠、平平加O、聚乙二醇
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羟基硬脂酸酯类似物、聚乙二醇4000类似物、聚乙二醇6000类似物、泊洛沙姆188类似物、泊洛沙姆407类似物、聚乙烯吡咯烷酮类似物、维生素E琥珀酸酯类似物、大豆卵磷脂类似物﹑蛋黄卵磷脂类似物、氢化豆磷脂类似物、二月桂酰卵磷脂类似物、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱类似物、二棕榈酰磷脂酰胆碱类似物、二硬脂酰磷脂酰胆碱类似物﹑磷脂酰胆碱类似物﹑磷脂酰乙醇胺类似物、十二烷基硫酸钠类似物、十二烷基苯磺酸钠类似物、月桂醇硫酸钠类似物、月桂酸类似物、棕榈酸类似物、鲸蜡醇硫酸钠类似物、硬脂醇硫酸钠类似物、脂肪酸磺酸化物类似物﹑烷基芳基磺酸化物类似物、司盘类似物、吐温类似物﹑卖泽类似物、苄泽类似物﹑壬基酚类似物、辛基酚类似物、辛基甲酚类似物、十六烷基三甲基溴化...

【专利技术属性】
技术研发人员：符垚，邓黎，伍邦青，罗伊婷，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：