一种米非司酮胶囊及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种米非司酮胶囊及其制备方法，其包括米非司酮，增溶剂，黏附剂，酸度调节剂，稀释剂。该米非司酮胶囊的制备方法为先将米非司酮粉碎，再将粉碎后的米非司酮与增溶剂混合，得到含有增溶剂的米非司酮混合物；再将含有增溶剂的米非司酮混合物与黏附剂、酸度调节剂、稀释剂混合得到胶囊内容物；最后将胶囊内容物灌装进空胶囊得到米非司酮胶囊。本发明专利技术通过添加自制的增溶剂制得的米非司酮胶囊，在肠道具有很好的缓释效果，能显著提高生物利用度。用度。

【技术实现步骤摘要】
一种米非司酮胶囊及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂领域，尤其涉及一种米非司酮胶囊及其制备方法。

技术介绍

[0002]米非司酮(mifepristone,MIF)是一种炔诺酮衍生物，其化学名称为11
‑
β[4
‑
(N,N
‑
二甲氨基)
‑1‑
苯基]‑
17β
‑
羟基
‑
17α
‑
(1
‑
丙炔基)
‑
雌甾
‑
4,9
‑
二烯
‑3‑
酮，分子式为C
29
H
35
NO2，分子量为429.61。法国Rossel
‑
Uclaf公司于1980年研制成功，是世界上第一个人工合成的抗孕激素药物。
[0003]MIF能够与孕激素受体竞争性结合(与子宫内膜孕酮受体的亲和力比黄体酮强5倍)，从而抑制内源性或外源性的孕激素活性。MIF早期主要用于紧急避孕与药物流产(常与前列腺素药物配合使用)，现也广泛用于治疗宫外孕、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、乳腺癌、绒毛膜癌、子宫内膜癌等症状，对子宫颈癌和卵巢癌的治疗中也有一定作用。此外，MIF也表现出抗糖皮质激素活性与抗雄性激素活性，因而也有使用MIF治疗库欣综合征的报道。
[0004]美国FDA于2000年批准米非司酮配伍米索前列醇用于终止妊娠。然而，米非司酮临床用药个体差异很大，究其原因，除个体吸收差异较大外，更重要的原因可能与米非司酮的水不溶性和溶解度pH依赖性有关。米非司酮在pH＝2～4内的溶解度突降，而人体空腹条件下胃内pH范围为1～3，肠道的pH范围为4～8，这将会导致空腹服用米非司酮在胃肠道已溶解但未完全吸收的药物迅速下行排至肠道，溶解度陡降而析晶，导致无法吸收；在人体饱腹条件下服用米非司酮，会导致米非司酮在胃中的溶解度降低，导致其在胃中吸收利用率降低，没有被完全吸收的米非司酮则会随着食物转移至肠道最后排除，以致于吸收率相比空腹时服用更低。
[0005]专利CN103505740A公开了一种米非司酮环糊精包合物，该包合物以β
‑
环糊精为骨架包结米非司酮，其中β
‑
环糊精与米非司酮的比例为(1～5):1。同时该专利技术公开了该包合物的制备方法，以及一种含该包合物的药物组合物。该专利所述药物组合物为固体制剂，包含所述非司酮环糊精包合物以及至少两种辅料。该专利主要解决的技术问题是米非司酮水溶性不好的问题，所制备的米非司酮环糊精包合物在水中的溶解度是纯米非司酮的近30倍，可以提高药物的吸收速度，使得药效提升。但是该专利技术存在的问题在于，纯米非司酮在强酸性的胃环境中溶解度本来就较高，在到达肠道后由于pH的升高而导致析晶，从而利用度降低，该专利技术虽然提高了米非司酮的溶解度，但是其在胃部溶解后，米非司酮与β
‑
环糊精解离，溶解的米非司酮同样可能在肠道析出，导致利用度降低。
[0006]专利CN102048681B公开了一种具有胃滞留性质的米非司酮缓释制剂及其制备方法，该制剂包括速释米非司酮系统和缓释米非司酮多单元系统，所述速释米非司酮系统占总重量百分比为10～80％，余量为缓释米非司酮多单元系统，其中缓释米非司酮多单元系统由微粉化米非司酮，增溶剂，pH调节剂，稀释剂，粘合剂，缓释材料，黏附材料组成。该专利技术的有益效果在于，可以延长制剂在胃部的滞留时间，使药物缓慢的释放，同时改善米非司酮制剂在胃部的溶解性能，提高生物利用度。但是该专利技术的问题在于，在该专利技术中，米非司酮
的吸收部位在胃部，米非司酮对胃部具有较大的刺激性，可能会发生恶心呕吐等副作用，同时增大了胃部的负担，进食也会对药物吸收产生较大的影响，且延长胃部滞留之间毕竟有限，对提升米非司酮的吸收率也有限，在米非司酮进入肠道后同样可能因为析晶而导致利用度降低。

技术实现思路

[0007]有鉴于上述现有技术的缺陷，本专利技术提供一种米非司酮胶囊及其制备方法，胶囊内部的添加剂能延长药物在肠道的滞留时间，且改善米非司酮制剂在肠道的溶解性能，具有缓释效果，能显著提高生物利用度。
[0008]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0009]一种米非司酮胶囊，由空胶囊和胶囊内容物组成，所述胶囊内容物包括米非司酮，增溶剂，黏附剂，酸度调节剂，稀释剂。
[0010]优选的，所述空胶囊为肠溶空胶囊。
[0011]现有技术中存在米非司酮在胃部溶解后，在肠道析晶导致药物利用度低，由于药品在胃部停留时间较短，同时药物释放过快会对胃部产生刺激而导致呕吐，肠溶胶囊在胃部不会被破坏，在肠道再释放内容物，可以有效减少对胃部的刺激，同时也克服了现有技术的问题。
[0012]优选的，所述胶囊内容物包括以下质量份的组分：0.5～5份米非司酮，5～20份增溶剂，1～20份黏附剂，1～20份酸度调节剂，20～70份稀释剂。
[0013]优选的，所述增溶剂为聚氧乙烯单月桂酸山梨酯、多支链聚醚、明胶油酸钠其中一种或两种及两种以上的混合。
[0014]本专利技术的米非司酮主要是在肠道释放吸收，因此选用增溶剂来增加其在肠道的溶解度，提高生物利用度。聚氧乙烯单月桂酸山梨酯是一种常见的直链聚醚表面活性剂，其可以增加米非司酮的亲水性，从而促进米非司酮在体内的吸收，其原因在于，其可以通过胶束的作用增加米非司酮的溶解度，胶束是由聚氧乙烯单月桂酸山梨酯的亲油基团向内形成非极性区域，亲水基团向外，将米非司酮包裹在非极性区域，从而使溶解度增加；同时聚氧乙烯单月桂酸山梨酯具有一定溶解脂质的作用，可以溶解肠道粘膜的磷脂从而增加上皮细胞的通透性，降低肠粘膜内脂体的屏障作用，因此增加米非司酮通过被动扩散的吸收效率，通过以上两方面，促进了米非司酮在体内的吸收。
[0015]优选的，所述多支链聚醚的制备方法，包括以下步骤：
[0016]S1将二酚基丙烷、四亚乙基五胺混合，加热溶解，再加入甲醛反应，反应结束后再加入二甲苯反应，最后蒸出二甲苯，得到二酚基丙烷酚胺树脂；
[0017]S2向所述步骤S1制得的二酚基丙烷酚胺树脂加入环氧丙烷，再加入氢氧化钾进行反应；反应结束后再加入环氧乙烷反应；加入乙酸水溶液终止反应，使用二氯甲烷萃取，干燥去除二氯甲烷得到多支链聚醚。
[0018]进一步优选的，所述多支链聚醚的制备方法，包括以下步骤：
[0019]S1将10～20g二酚基丙烷、10～20g四亚乙基五胺混合，加热至80～120℃使二酚基丙烷完全溶解与四亚乙基五胺中，再将反应体系温度降低至30～50℃，再加入5～15mL甲醛，在30～50℃下反应1～4h，反应结束后再加入15～30mL二甲苯，加热至90～110℃，反应3
～7h，反应结束后在50～70℃旋蒸2～4h，得到二酚基丙烷酚胺树脂；
[0020]S2向所述步骤S1制得的二酚基丙烷酚胺树脂加入400～500g环氧丙烷，再加入1～2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种米非司酮胶囊，其特征在于：由空胶囊和胶囊内容物组成；所述胶囊内容物包括米非司酮，增溶剂，黏附剂，酸度调节剂，稀释剂。2.如权利要求1所述的米非司酮胶囊，其特征在于：所述空胶囊为肠溶空胶囊。3.如权利要求1所述的米非司酮胶囊，其特征在于，所述胶囊内容物包括以下质量份的组分：0.5～5份米非司酮，5～20份增溶剂，1～20份黏附剂，1～20份酸度调节剂，20～70份稀释剂。4.如权利要求1～3任一项所述的米非司酮胶囊，其特征在于：所述增溶剂为聚氧乙烯单月桂酸山梨酯、多支链聚醚、明胶油酸钠其中一种或两种及两种以上的混合。5.如权利要求4所述的米非司酮胶囊，其特征在于，所述多支链聚醚的制备方法，包括以下步骤：S1将二酚基丙烷、四亚乙基五胺混合，加热溶解，再加入甲醛反应，反应结束后再加入二甲苯反应，最后蒸出二甲苯，得到二酚基丙烷酚胺树脂；S2向所述步骤S1制得的二酚基丙烷酚胺树脂加入环氧丙烷，再加入氢氧化钾进行反应；反应结束后再加入环氧乙烷反应；加入乙酸水溶液终止反应，使用二氯甲烷萃取，干燥去除二氯甲烷得到多支链聚醚。6.如权利要求4所述的米非司酮胶囊，其特征在于，所述多支链聚醚的制备方法，包括以下步骤：S1将10～20g二酚基丙烷、10～20g四亚乙基五胺混合，加热至80～120℃使二酚基丙烷完全溶解与四亚乙基五胺中，再将反应体系温度降低至30～50℃，再加入5～15mL甲醛，在30～50℃下反应1～4h，反应结束后再加入15～30mL二甲苯，加热至90～110℃，反应3～7h，反应结束后在50～70℃旋蒸2～4h，得到二酚基丙烷酚胺树脂；S2向所述步骤S1制得的二酚基丙烷酚胺树脂加入400～500g环氧丙烷，再加入1～2g氢氧化钾，在氮气氛围、120～150℃、0.2～0.3MPa下反应2～4h；反应结束后再加入200～300g环氧乙烷，在氮气氛围、100～130℃、0.2～0.3MPa下反应2～4h；加入100～200mL 2～10wt％乙酸水溶液终止反应，再使用100～200mL二氯甲烷萃取1～2次，将萃取液在50～70℃真空烘箱中干燥24～36h得到多支链聚醚。7.如权利要求4所述的米非司酮胶囊，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱文，吴法清，凌向平，姜海兵，
申请(专利权)人：深圳市资福药业有限公司，
类型：发明
国别省市：