一种增强铁死亡效果的诊疗一体化载药纳米颗粒及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于肿瘤治疗领域，具体涉及一种增强铁死亡效果的诊疗一体化载药纳米颗粒及其制备方法与应用。本发明专利技术的增强铁死亡效果载药纳米颗粒的制备方法包括如下步骤：S1.合成聚合物链P

【技术实现步骤摘要】
一种增强铁死亡效果的诊疗一体化载药纳米颗粒及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于肿瘤治疗领域，具体涉及一种增强铁死亡效果的诊疗一体化载药纳米颗粒及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]目前，临床上采用的系统性肿瘤治疗方法，如化疗，大多以凋亡通路作为靶点。然而肿瘤细胞表型多样性和上皮
‑
间质转化诱导的多药耐药表明单一细胞死亡方式通常不能根除所有类型的癌细胞，导致肿瘤复发和转移。因此，探索新的治疗靶点在肿瘤治疗领域有着重要的意义，为联合多靶点肿瘤治疗提供基础。铁死亡作为近年来新发现的一种非凋亡细胞死亡形式，取得了广泛关注。其特征是以铁介导的氧化应激升高和致死性脂质过氧化物的积累。与主流抗肿瘤治疗中使用的常规程序性细胞死亡途径相比，铁死亡不受常见的肿瘤相关突变的影响，如抗凋亡蛋白的上调或促凋亡蛋白的下调。然而，铁死亡的效率严重受限于肿瘤微环境，过氧化氢(H2O2)水平不足及谷胱甘肽水平(GSH)过高阻碍了铁死亡的效果。有研究联合铁死亡药物与化疗药物如顺铂、阿霉素，来调节肿瘤细胞内氧化还原水平，从而增强铁死亡治疗效率。但这些调节作用相对较弱，且有化疗药物的干扰，无法真实反应铁死亡的治疗效果。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于提供一种增强铁死亡效果载药纳米颗粒的制备方法及其应用，该材料通过放大肿瘤细胞中的氧化还原失衡，从而增强铁死亡效果，达到癌症治疗的目的，具有靶向性和高效性。
[0004]本专利技术采用以下技术方案实现本专利技术的目的：
[0005]本专利技术提供了一种增强铁死亡效果载药纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：
[0006]S1.合成聚合物链P
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ss
‑
D；
[0007]S2.合成肉桂醛前药CA
‑
OH；
[0008]S3.将氯化铁溶液或六水氯化钆溶液逐滴加入含有P
‑
ss
‑
D与CA
‑
OH的混合有机溶液中，搅拌均匀，透析除去多余的有机溶剂，之后微孔过滤，制得FCS颗粒；所述P
‑
ss
‑
D、CA
‑
OH、氯化铁、六水氯化钆之间的摩尔比为：1：4：3：1。
[0009]进一步地，所述步骤S1合成聚合物链P
‑
ss
‑
D通过以下方法实现：
[0010](1)1,3
‑
二巯基
‑2‑
丙醇与1，3
‑
二巯基丙醇、2，2
‑
二硫代二吡啶发生聚合反应生成P
‑
ss；1,3
‑
二巯基
‑2‑
丙醇、1，3
‑
二巯基丙醇、2，2
‑
二硫代二吡啶之间的摩尔比为1：1：2.2；
[0011](2)P
‑
ss与N,N'
‑
羰基二咪唑发生接枝反应生成P
‑
ss
‑
CDI；P
‑
ss与N,N'
‑
羰基二咪唑之间的摩尔比为1：20；
[0012](3)P
‑
ss
‑
CDI与多巴胺和mPEG
‑
NH2发生缩合反应生成P
‑
ss
‑
D；P
‑
ss
‑
CDI与多巴胺、mPEG
‑
NH2之间的摩尔比为1：4：2。
[0013]进一步地，所述步骤S2合成肉桂醛前药CA
‑
OH通过以下方法实现：
[0014](1)肉桂醛与3
‑
巯基丙酸发生缩合反应生成CA
‑
S，肉桂醛与3
‑
巯基丙酸的摩尔比为1：2.2；
[0015](2)CA
‑
S与多巴胺发生缩合反应生成CA
‑
OH；CA
‑
S与多巴胺的摩尔比为1：1。
[0016]本专利技术还提供了一种由本专利技术所述的制备方法制备得到的载药纳米颗粒。
[0017]进一步地，所述纳米颗粒的粒径为90～120nm。
[0018]本专利技术还提供了本专利技术所述增强铁死亡效果的载药纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0019]本专利技术还提供了一种增强铁死亡效果的诊疗一体化材料，所述材料的主要有效成分为所述的增强铁死亡效果载药纳米颗粒。
[0020]本专利技术的有益效果为：本专利技术制得增强铁死亡效果的载药纳米颗粒；对肿瘤组织的高GSH水平位点实现特异性响应释药，从而在肿瘤部位释放大量的Fe
3+
和CA，增强铁死亡效率，对肿瘤组织具有杀伤作用，提高抗肿瘤效果；另外，该材料还具有成像效果，释放的Gd
3+
能作为对比剂对肿瘤组织进行特异性磁共振成像，便于在治疗过程中对肿瘤组织进行实时监测；此外，该材料还具有良好的生物相容性和可降解性，具有巨大的临床应用前景。
附图说明
[0021]图1为P
‑
ss
‑
D的合成路线示意图；
[0022]图2为P
‑
ss
‑
D的1H NMR图；
[0023]图3为CA
‑
OH合成路线示意图；
[0024]图4为CA
‑
OH的1H NMR图；
[0025]图5为FCS的粒径图；
[0026]图6为FCS在GSH孵育前后的粒径图；
[0027]图7为FCS的紫外吸收图；
[0028]图8为CS、FS、FCS在溶液水平消耗GSH柱状图；
[0029]图9为CS、FS、FCS在溶液水平产生
·
OH柱状图；
[0030]图10为MTT检测CS、FS、FCS对4T1的细胞毒性图；
[0031]图11为微孔板检测CS、FS、FCS消耗细胞内GSH定量图；
[0032]图12为微孔板检测CS、FS、FCS下调细胞内GPX4定量图；
[0033]图13为增强铁死亡效果载药纳米颗粒的体内治疗疗效图；
[0034]图14为体内治疗实验中各实验组小鼠体重变化曲线图；
[0035]图15为溶液水平FCS的T1加权MRI示意图；
[0036]图16为小鼠注射FCS前后的T1加权MRI示意图。
具体实施方式
[0037]为了更加简洁明了的展示本专利技术的技术方案、目的和优点，下面结合具体实施例详细说明本专利技术的技术方案。如无特殊说明，本专利技术实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。
[0038]实施例1
[0039]本实施例提供了一种增强铁死亡效果的诊疗一体化材料FCS的制备方法，具体步骤如下：
[0040]一、P
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种增强铁死亡效果载药纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1.合成聚合物链P
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ss
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D；S2.合成肉桂醛前药CA
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OH；S3.将氯化铁溶液或六水氯化钆溶液逐滴加入含有P
‑
ss
‑
D与CA
‑
OH的混合有机溶液中，搅拌均匀，透析除去多余的有机溶剂，之后微孔过滤，制得FCS颗粒；所述P
‑
ss
‑
D、CA
‑
OH、氯化铁、六水氯化钆之间的摩尔比为：1：4：3：1。2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤S1所述合成聚合物链P
‑
ss
‑
D通过以下方法实现：(1)1,3
‑
二巯基
‑2‑
丙醇与1，3
‑
二巯基丙醇、2，2
‑
二硫代二吡啶发生聚合反应生成P
‑
ss；1,3
‑
二巯基
‑2‑
丙醇、1，3
‑
二巯基丙醇、2，2
‑
二硫代二吡啶之间的摩尔比为1：1：2.2；(2)P
‑
ss与N,N'
‑
羰基二咪唑发生接枝反应生成P
‑
s...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨蕊梦，袁友永，罗诗维，江新青，马迪，韦瑞丽，姚旺，张婉丽，庞欣蕊，
申请(专利权)人：广州市第一人民医院广州消化疾病中心，广州医科大学附属市一人民医院，华南理工大学附属第二医院，
类型：发明
国别省市：