【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及纳米药物，尤其涉及一种载药纳米凝胶及其制备方法与应用。
技术介绍
1、目前，传统的肿瘤治疗手段主要包括手术切除、放射治疗和化学治疗，然而，各种治疗手段均具有其自身的局限性，例如，放射治疗和化学治疗在治疗原发肿瘤的同时，也会造成对健康组织的伤害。为了达到有效治疗肿瘤的目的，同时最大限度地减少对健康组织的意外伤害，光热疗法(ptt)、光动力疗法(pdt)和化学动力疗法(cdt)等大量前沿技术在癌症治疗领域受到越来越多的关注。其中，化学动力疗法已成为一种极具潜力的肿瘤治疗策略。
2、化学动力疗法通常采用基于过渡金属的功能纳米材料作为催化剂，引发类似芬顿(fenton)样的反应，从而产生羟基自由基(·oh)。作为毒性最强的活性氧(ros)，·oh可由肿瘤细胞过量表达的h2o2产生，而不会对健康组织造成有害影响，因此cdt是实现基于特定肿瘤微环境的可激活疗法的一种高效方法。然而，h2o2的有限可用性会对fenton样反应的效率产生一定影响，而以铁等为基础的无机纳米材料的使用也受限于其缓慢的动力学和肿瘤微环境，这对cdt的疗效产生了不利影响。因此，将cdt与其他治疗方式相结合已成为一种很有前景的癌症治疗方法。例如，cdt与广泛使用的化疗药物紫杉醇(paclitaxel)结合使用，已被证明能对各种类型的癌细胞产生协同细胞毒性效应。
3、此外，在抗击癌症的斗争中，免疫疗法代表了一种全新的治疗模式。这种治疗模式所造成的细胞死亡被称为免疫原性细胞死亡(icd)。在过去几年中，越来越多的小分子成为潜在的icd诱导
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种酸响应锰基载药纳米凝胶及其制备方法与应用。
2、本专利技术设计了一种酸响应锰基载药纳米凝胶体系，通过聚丙烯酸(paa)负载化疗药物盐酸米托蒽醌(mto)和锰离子(mn2+)，有效地将化疗、cdt和金属离子疗法结合起来，构建实现了多模式治疗策略，增强化疗药物的抗肿瘤效果，以达到更强的抗癌治疗效果。
3、为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：
4、第一方面，本专利技术提供了一种载药纳米凝胶，包括聚丙烯酸和被负载于所述聚丙烯酸中的亲水性抗肿瘤化疗药物和锰盐；所述亲水性抗肿瘤化疗药物与所述聚丙烯酸的羧酸基团通过静电作用使亲水性抗肿瘤化疗药物负载于聚丙烯酸中；所述锰盐的锰离子与所述聚丙烯酸的羧酸基团通过配位作用使锰盐负载于聚丙烯酸中；
5、所述亲水性抗肿瘤化疗药物与锰盐中的锰离子、聚丙烯酸的质量比为1：(2.85～3.53)：10。
6、本专利技术利用聚合物聚丙烯酸(paa)，通过与聚丙烯酸侧羧基的静电作用、螯合作用有效封装亲水性抗肿瘤化疗药物盐酸米托蒽醌(mto)和锰盐中的锰离子(mn2+)，自组装形成稳定性好的载药纳米凝胶；聚丙烯酸(paa)是一种廉价、稳定且环保的聚合物，含有丰富的负电荷的羧酸基团；所述亲水性抗肿瘤化疗药物及锰离子带正电荷；所述锰盐中的mn2+在特定条件下能够和paa的羧酸基团配位，通过螯合作用将锰盐负载于paa中；所述亲水性抗肿瘤化疗药物能够与所述paa的羧酸基团通过静电作用使亲水性抗肿瘤化疗药物负载于聚丙烯酸中，形成载药纳米凝胶。
7、该载药纳米凝胶能够通过长循环有效富集在肿瘤部位，在酸性肿瘤微环境下发生解离，释放的mn2+和亲水性抗肿瘤化疗药物(mto)可被癌细胞有效吸收；释放出的亲水性抗肿瘤化疗药物(mto)可以直接作用于细胞核中的dna，损伤细胞核内dna，杀死癌细胞；释放出的mn2+通过芬顿反应催化内源性过氧化氢(h2o2)生成剧毒的活性氧(·oh)，从而诱导肿瘤细胞凋亡；此外，mn2+介导的环鸟苷酸单磷酸腺苷合成酶(cgas)激活sting通路则诱导树突状细胞(dc)充分成熟，增强了α-ctla4的抗肿瘤免疫反应，发挥了更好的杀瘤效果。
8、作为本专利技术所述载药纳米凝胶的优选实施方式，所述亲水性抗肿瘤化疗药物与锰盐中的锰离子、聚丙烯酸的质量比为1：(3.24～3.53)：10。该质量比范围得到的载药纳米凝胶的载药量更高。
9、作为本专利技术所述载药纳米凝胶的优选实施方式，所述亲水性抗肿瘤化疗药物与锰盐中的锰离子、聚丙烯酸的质量比为1：3.43：10。该质量比得到的载药纳米凝胶的稳定性最好、载药量最高。
10、作为本专利技术所述载药纳米凝胶的优选实施方式，所述载药纳米凝胶的平均粒径为79.42～121.84nm；
11、所述载药纳米凝胶的电势为-34.4～-28.4mv；
12、所述亲水性抗肿瘤化疗药物占所述载药纳米凝胶的质量百分比为1.10％～7.02％；
13、所述锰盐对应的锰离子占所述载药纳米凝胶的质量百分比为17.35％～21.29％。
14、作为本专利技术所述载药纳米凝胶的优选实施方式，所述亲水性抗肿瘤化疗药物占所述载药纳米凝胶的质量百分比为5.02％～7.02％；
15、所述锰盐对应的锰离子占所述载药纳米凝胶的质量百分比为18.05％～21.29％。
16、作为本专利技术所述载药纳米凝胶的优选实施方式，所述载药纳米凝胶的平均粒径为121.84nm；
17、所述载药纳米凝胶的电势为-28.4mv；
18、所述亲水性抗肿瘤化疗药物占所述载药纳米凝胶的质量百分比为7.02％；
19、所述锰盐对应的锰离子占所述载药纳米凝胶的质量百分比为21.29％。
20、作为本专利技术所述载药纳米凝胶的优选实施方式，所述亲水性抗肿瘤化疗药物选自盐酸米托蒽醌(mto)、盐酸阿霉素、盐酸吉西他滨中的至少一种。
21、作为本专利技术所述载药纳米凝胶的优选实施方式，所述亲水性抗肿瘤化疗药物为盐酸米托蒽醌(mto)。mto作为临床批准的化疗药物，能够干扰dna复制从而诱导肿瘤细胞凋亡。
22、作为本专利技术所述载药纳米凝胶的优选实施方式，所述锰盐选自四水合氯化锰(mncl2·4h2o)、二水合氯化锰(mncl2·2h2o)、氯化锰(mncl2)中的至少一种。
23、作为本专利技术所述载药纳米凝胶的优选实施方式，所述锰盐为四水合氯化锰。
24、第二方面，本专利技术提供了上述载药纳米凝胶的制备方法，所述载药纳米凝胶由聚丙烯酸与亲水性抗肿瘤化疗药物和锰盐自组装形成；所述聚丙烯酸的羧酸基团与所述锰盐的锰离子配位，使锰盐负载于聚丙烯酸中；所述亲水性抗肿瘤化疗药物与所述聚丙烯酸的羧酸基团静电吸附，使亲水性抗肿瘤化疗药物负载于聚丙烯酸中，形成载药纳米凝胶；
25、所述亲水性抗肿瘤化疗药物与锰盐中的锰离子、聚丙烯酸的质量比本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种载药纳米凝胶，其特征在于，包括聚丙烯酸和被负载于所述聚丙烯酸中的亲水性抗肿瘤化疗药物和锰盐；所述亲水性抗肿瘤化疗药物与所述聚丙烯酸的羧酸基团通过静电作用使亲水性抗肿瘤化疗药物负载于聚丙烯酸中；所述锰盐的锰离子与所述聚丙烯酸的羧酸基团通过配位作用使锰盐负载于聚丙烯酸中；
2.如权利要求1所述的载药纳米凝胶，其特征在于，所述亲水性抗肿瘤化疗药物与锰盐中的锰离子、聚丙烯酸的质量比为1：(3.24～3.53)：10。
3.如权利要求1或2所述的载药纳米凝胶，其特征在于，所述载药纳米凝胶的平均粒径为79.42～121.84nm；
4.如权利要求1～3任一项所述的载药纳米凝胶，其特征在于，所述亲水性抗肿瘤化疗药物占所述载药纳米凝胶的质量百分比为1.10％～7.02％；
5.如权利要求1所述的载药纳米凝胶，其特征在于，所述亲水性抗肿瘤化疗药物选自盐酸米托蒽醌、盐酸阿霉素、盐酸吉西他滨中的至少一种；
6.权利要求1～5任一项所述载药纳米凝胶的制备方法，其特征在于，所述载药纳米凝胶由聚丙烯酸与亲水性抗肿瘤化疗药物和锰盐自组装形成；
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述亲水性抗肿瘤化疗药物溶液中亲水性抗肿瘤化疗药物的浓度为7.2～12.5mg/mL；
9.权利要求1～5任一项所述载药纳米凝胶在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括权利要求1～5任一项所述载药纳米凝胶。
...【技术特征摘要】
1.一种载药纳米凝胶，其特征在于，包括聚丙烯酸和被负载于所述聚丙烯酸中的亲水性抗肿瘤化疗药物和锰盐；所述亲水性抗肿瘤化疗药物与所述聚丙烯酸的羧酸基团通过静电作用使亲水性抗肿瘤化疗药物负载于聚丙烯酸中；所述锰盐的锰离子与所述聚丙烯酸的羧酸基团通过配位作用使锰盐负载于聚丙烯酸中；
2.如权利要求1所述的载药纳米凝胶，其特征在于，所述亲水性抗肿瘤化疗药物与锰盐中的锰离子、聚丙烯酸的质量比为1：(3.24～3.53)：10。
3.如权利要求1或2所述的载药纳米凝胶，其特征在于，所述载药纳米凝胶的平均粒径为79.42～121.84nm；
4.如权利要求1～3任一项所述的载药纳米凝胶，其特征在于，所述亲水性抗肿瘤化疗药物占所述载药纳米凝胶的质量百分比为1.10％～7.02％；
5.如权利要求1所述的载药纳米凝胶，其特征在于，所述亲水性抗肿...
【专利技术属性】
技术研发人员：王俊侠，杨显珠，高竹馨，陈超然，
申请(专利权)人：广州市第一人民医院广州消化疾病中心，广州医科大学附属市一人民医院，华南理工大学附属第二医院，
类型：发明
国别省市：
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