一种拉考沙胺药物组合物及其药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种拉考沙胺药物组合物及其药物制剂。所述药物组合物包含缓释多颗粒，其中所述缓释多颗粒的每个包含：(a)载药核芯，其包含拉考沙胺或其药学上可接受的盐；和(b)包裹所述载药核芯的缓释层。本发明专利技术还提供一种口服一日一次的拉考沙胺缓释制剂。服一日一次的拉考沙胺缓释制剂。

【技术实现步骤摘要】
一种拉考沙胺药物组合物及其药物制剂
[0001]本申请为申请日为2020年6月5日、申请号为202010504126.8、专利技术名称为“一种拉考沙胺药物组合物及其药物制剂”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及一种拉考沙胺药物组合物及其药物制剂，具体涉及一种拉考沙胺作为活性成分的药物组合物以及包含所述药物组合物的拉考沙胺缓释制剂。

技术介绍

[0003]在制药领域，缓释制剂被广泛认知和应用，缓释制剂具有很多明显的临床优势，如减少给药频率和在较长时间内维持稳定的血药浓度。口服缓释多颗粒系统具有“剂量分布”的技术特征，使药物在胃肠道中的分布、吸收更均匀。
[0004]拉考沙胺(Lacosamide)也称为拉科酰胺，是一种抗惊厥药，已在多个国家批准上市，用于治疗癫痫部分性发作。拉考沙胺治疗癫痫耐受性良好，日剂量可达200
‑
400毫克/天，最常见的副作用是头晕、复视、头痛和恶心。速释制剂给予高的日剂量可能导致高的不良反应发生率。拉考沙胺的副作用发生率与拉考沙胺最大稳态血药浓度(C
max,ss
)直接相关，而拉考沙胺治疗癫痫的疗效主要与稳态血药浓度
‑
时间曲线下面积(AUC
ss
)相关。拉考沙胺上市剂型有速释片、口服溶液和静脉注射溶液。速释片(IR，)每日给药两次，规格有50mg、100mg、150mg和200mg。至今为止还没有每日口服一次的拉考沙胺缓释制剂上市。因此，存在开发每日口服一次的拉考沙胺缓释制剂的临床需求，以减少不良反应，提高患者的依从性。

技术实现思路

[0005]在第一方面，本专利技术提供拉考沙胺药物组合物，其包含缓释多颗粒，其中所述缓释多颗粒的每个包含：
[0006](a)载药核芯，其包含拉考沙胺或其药学上可接受的盐；和
[0007](b)包裹所述载药核芯的缓释层，其包含非pH依赖型缓释剂。
[0008]在一些实施方案中，所述载药核芯包含惰性丸芯和包裹所述惰性丸芯的外层，所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐置于所述外层中。
[0009]在一些实施方案中，所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐均匀分散在所述载药核芯中。
[0010]在一些实施方案中，所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐按以下一种或多种体外溶出度释放(w/w)：(a)1小时内0.1
‑
8％，(b)2小时内2
‑
25％，(c)4小时内18
‑
70％和/或(d)10小时内、12小时内、14小时内、16小时内或20小时内70
‑
100％，其中该溶出度测定采用美国药典溶出方法II(桨法)，转速75rpm，温度37
±
0.5℃，溶出介质为900ml 0.1N HCl。
[0011]在一些实施方案中，所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐按以下一种或多种体外溶出度释放(w/w)：(a)1小时内小于8％，(b)2小时内小于12％，(c)4小时内小于45％和/或
(d)12小时内大于50％，其中该溶出度测定采用美国药典溶出方法I(篮法)，转速100rpm，温度37
±
0.5℃，在900ml pH 1.0HCl/NaCl缓冲液中测定2小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH 6.8磷酸盐/NaCl缓冲液中继续测定4小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH 7.5磷酸盐/NaCl缓冲液中继续测定至少6小时。
[0012]在一些实施方案中，所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐占所述颗粒的重量百分含量为约40％至约80％。
[0013]在一些实施方案中，所述缓释剂占所述颗粒的重量百分含量为约5％至约30％。
[0014]在一些实施方案中，所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐与所述缓释剂的重量比为约15:1至约1:1。
[0015]在一些实施方案中，所述拉考沙胺药物组合物包含所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐的量为约20mg至约600mg。
[0016]在一些实施方案中，所述非pH依赖型缓释剂选自乙基纤维素、甲基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.2)共聚物)、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.1)共聚物)、丙烯酸乙酯
‑
甲基丙烯酸甲酯共聚物以及它们的任何混合物等。
[0017]在一些实施方案中，所述拉考沙胺药物组合物还包含速释部分，其中所述速释部分中的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占所述药物组合物中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量的1％至40％(w/w)。
[0018]在第二方面，本专利技术提供拉考沙胺缓释制剂，其包含本专利技术所述的拉考沙胺药物组合物，其是胶囊、小袋、撒剂、囊片、锭剂、袋、片剂或任何其它适合口服的剂型的形式。
[0019]在第三方面，本专利技术提供拉考沙胺缓释制剂，其包含速释部分和缓释部分，其中所述速释部分中的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占所述制剂中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量的1％至40％(w/w)。
[0020]在第四方面，本专利技术提供一种治疗神经病学或精神病学疾病或病症的方法，其包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的本专利技术所述的拉考沙胺药物组合物或拉考沙胺缓释制剂。
[0021]在第五方面，本专利技术提供本专利技术所述的拉考沙胺药物组合物在制备用于治疗神经病学或精神病学疾病或病症的药物中的用途。
[0022]在第六方面，本专利技术提供本专利技术所述的拉考沙胺药物组合物或拉考沙胺缓释制剂，其用于治疗神经病学或精神病学疾病或病症。
[0023]在一些实施方案中，所述疾病或病症选自癫痫、偏头痛、特发性震颤、不宁肢体综合征、丛集性头痛、神经痛、神经性疼痛、Tourette综合征、婴儿痉挛、焦虑、双相障碍、精神病、躁狂症、精神分裂症、抑郁症、痴呆症、孤独症、强迫症、创伤后应激障碍、注意力缺陷多动障碍、冲动控制障碍、边缘线人格障碍、成瘾、慢性神经退行性疾病、急性神经变性和肌萎缩侧索硬化。优选地，所述疾病或病症是部分发作性癫痫。
[0024]在一些实施方案中，所述药物组合物或制剂口服一日一次给药。
[0025]在一些实施方案中，所述药物组合物或制剂的峰谷波动(Peak
‑
Trough Fluctuation，PTF)小于约70％。
[0026]在一些实施方案中，口服一日一次给药的所述药物组合物或制剂与口服一日两次给药的相同拉考沙胺日剂量的速释制剂相比，其PTF降低至少15％。
[0027]在一些实施方案中，口服一日一次给药的所述药物组合物或制剂与口服一日两次给药的相同拉考沙胺日剂量的速释制剂相比，其AUC
ss
与C
max,ss本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.拉考沙胺缓释多颗粒，其中所述缓释多颗粒的每个包含：(a)载药核芯，其包含拉考沙胺或其药学上可接受的盐；和(b)包裹所述载药核芯的缓释层，其中所述缓释层包含非pH依赖型缓释剂；并且其中所述载药核芯中不包含所述缓释剂。2.权利要求1所述的拉考沙胺缓释多颗粒，其中所述载药核芯包含惰性丸芯和包裹所述惰性丸芯的外层，所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐置于所述外层中，且所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐占所述颗粒的重量百分含量为40％至80％，且其中所述非pH依赖型缓释剂选自乙基纤维素，甲基纤维素，醋酸纤维素，聚乙酸乙烯酯，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.2)共聚物，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.1)共聚物，丙烯酸乙酯
‑
甲基丙烯酸甲酯共聚物以及它们的任何混合物，且所述缓释剂占所述颗粒的重量百分含量为2％至30％。3.权利要求1或2所述的拉考沙胺缓释多颗粒，其中所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐占所述颗粒的重量百分含量为50％至70％；和/或其中所述缓释剂占所述颗粒的重量百分含量为5％至20％；和/或其中所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐与所述缓释剂的重量比为15:1至1:1。4.权利要求1
‑
3中任一项所述的拉考沙胺缓释多颗粒，其包含所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐的量为20mg至600mg。5.拉考沙胺缓释多颗粒，其中所述缓释多颗粒的每个包含：(a)载药核芯，其包含拉考沙胺或其药学上可接受的盐，其中所述载药核芯包含惰性丸芯和包裹所述惰性丸芯的外层，所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐置于所述外层中，且所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐占所述颗粒的重量百分含量为50％至70％；和(b)包裹所述载药核芯的缓释层，其包含非pH依赖型缓释剂，其中所述非pH依赖型缓释剂选自乙基纤维素，甲基纤维素，醋酸纤维素，以及它们的任何混合物，且所述缓释剂占所述颗粒的重量百分含量为2％至15％；并且其中所述载药核芯中不包含所述缓释剂。6.权利要求5所述的拉考沙胺缓释多颗粒，其中所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐与所述缓释剂的重量比为12:1至2:1、12:1至5:1、12:1至6:1、12:1至7:1、12:1至8:1、12:1至9:1、或12:1至10:1；和/或其中所述载药核芯还包含一种或多种粘合剂，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉浆、明胶、阿拉伯胶及它们混合物；和/或其中所述缓释层还包含一种或多种增塑剂，所述增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三丁酯、和甘油和丙二醇；和/或其中所述缓释层还包含一种或多种致孔剂，所述致孔剂选自聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；优选地，所述致孔剂占缓释剂的重量比例为约20％
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80％、25％
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75％、30％
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70％、40％
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70％、50％
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65％或50％
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60％。7.权利要求5或6所述的拉考沙胺缓释多颗粒，其包含所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐的量为20mg至600mg。
8.拉考沙胺缓释多颗粒，其中所述缓释多颗粒的每个包含：(a)载药核芯，其包含拉考沙胺或其药学上可接受的盐，其中所述载药核芯包含惰性丸芯和包裹所述惰性丸芯的外层，所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐置于所述外层中，且所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐占所述颗粒的重量百分含量为50％至70％；和(b)包裹所述载药核芯的缓释层，其包含非pH依赖型缓释剂，其中所述非pH依赖型缓释剂选自聚乙酸乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕少琼，李守峰，郑勋，王众勤，
申请(专利权)人：上海奥科达生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：