一种拉莫三嗪湿混悬剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种拉莫三嗪湿混悬剂及其制备方法和应用，所述的湿混悬剂包含拉莫三嗪原料药、助悬剂、润湿剂、甜味剂、矫味剂、pH调节剂、抗氧化剂、防腐剂以及余量水，并且所述拉莫三嗪原料药选自拉莫三嗪单水合物晶型A和拉莫三嗪单乙醇合物晶型H的混合物，拉莫三嗪单水合物晶型A为所述混合物摩尔量的30%

【技术实现步骤摘要】
一种拉莫三嗪湿混悬剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于混悬剂领域，具体涉及一种拉莫三嗪湿混悬剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]拉莫三嗪（Lamotrigine）是一种苯基三嗪类抗癫痫药，在不影响正常神经元电生理过程的同时，可选择性地抑制癫痫灶内神经元去极化和高频率的放电，稳定神经元的突触前膜和抑制谷氨酸盐，从而发挥抗癫痫的作用，其作用机制可能是通过抑制脑内兴奋性氨基酸
‑
谷氨酸、天门冬氨酸的释放，产生抗癫痫作用。
[0003]拉莫三嗪化学名称为3,5
‑
二氨基
‑6‑
（2,3
‑
二氯苯基）
‑
三嗪，分子式为C9H7N5Cl2，分子量为256.09。拉莫三嗪原料药是一种白色至淡奶油色粉末，其pKa为5.7；微溶于水（25
°
C时为0.17 mg/mL），微溶于0.1 M HCl（25
°
C时为4.1 mg/mL），结构式如下所述：。
[0004]市售拉莫三嗪包括25 mg、50 mg、100 mg和200 mg规格口腔崩解片以及25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、250 mg以及300 mg规格缓释片，低剂量规格通常给予儿科患者使用。许多患者，特别是老年人和儿科患者，在吞咽或咀嚼片剂剂型时会遇到困难。对于这些患者，可以考虑采用的方法是将片剂粉碎以形成粉末，并将粉末与溶液混合给予患者，这种临时制剂只是权宜之计，因为片剂中的辅料、原料药与水混合后经常会聚集成团并在溶液中快速沉降，导致不准确的用药剂量，服药剂量过高或者不足均有可能对患者造成难以估量的损伤。对于老年人和儿科患者而言，口服溶液是一种常见的剂型，但拉莫三嗪在水中的溶解度极低且其溶液苦味较重，需要添加大量的增溶剂、甜味剂和矫味剂，这也对合适口服溶液的制备造成了很大的困难，具体可参见专利技术专利申请CN201510288845.X和CN201510350210.8。
[0005]为了解决上述技术问题，专利技术专利ZL201611175342.2公开了一种干混悬剂，所述的干混悬剂可以由药剂师或者病人父母或者其他成年人按照说明书的要求用水配制成特定浓度，优选10mg/ml的液体混悬剂用于病人口服。依据说明书上病人体重与服药量关系的表格计算病人此次服药体积，通过使用配套的口服给药器吸取准确体积的混悬剂直接给药于病人的口中。上述干混悬剂只是解决了部分问题，因为患者在使用前依然要将所述干混悬剂与水配置成湿混悬剂，不能直接使用。而将原料药与合适的辅料混合制备成质量稳定的湿混悬剂，克服常规湿混悬剂普遍存在的原料药微粒易团聚沉降，沉降后剧烈震荡也不
易重新形成分散均匀的混悬剂的技术问题，无疑将提高患者的用药依从性。

技术实现思路

[0006]本专利技术的主要目的在于提供一种新型拉莫三嗪湿混悬剂，所述的湿混悬剂克服了因原料药溶解度低所造成的口服溶液载药量低的技术问题，也克服了干混悬剂使用不方便和现有技术中的湿混悬剂不稳定、容易沉降结块和难以重新复悬等技术问题。
[0007]为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：提供一种拉莫三嗪湿混悬剂，所述的湿混悬剂包含拉莫三嗪原料药、助悬剂、润湿剂、甜味剂、矫味剂、pH调节剂、抗氧化剂、防腐剂以及余量的水，其特征在于所述拉莫三嗪原料药选自拉莫三嗪单水合物晶型A和拉莫三嗪单乙醇合物晶型H的混合物，所述拉莫三嗪单水合物晶型A为所述拉莫三嗪原料药的35%
‑
65%（摩尔比），优选40
‑
60%（摩尔比），更优选为50%（摩尔比）。
[0008]且所述拉莫三嗪单水合物晶型A的XRPD谱图包括在11.4、13.2、14.8、16.3、18.9、22.2、22.9、23.2、24.8、25.1、26.2、27.6、28.4、29.1、29.7、30.2、31.2、33.1、34.3、35.5、36.1、39.7和48.9度的衍射角(2θ)处的特征峰；所述拉莫三嗪单乙醇合物晶型H的XRPD谱图包括在9.6、10.5、12.2、13.5、14.7、15.1、16.5、16.7、17.0、18.5、19.5、20.5、21.8、22.2、24.0、24.6、25.7、26.3、27.5、28.4、28.9、29.4、30.5、31.1、31.8、33.3和35.1度衍射角(2θ)处的特征峰；本专利技术的2θ值允许测量误差为
±
0.2 。
[0009]优选的，本专利技术的拉莫三嗪单水合物晶型A和拉莫三嗪单乙醇合物晶型H的粒径(D90)为约1
‑
30μm，优选为4
‑
20μm，更优选为8
‑
12μm。
[0010]优选的，本专利技术的助悬剂选自水解胶体类，如黄原胶、瓜耳胶、刺槐豆胶和角叉菜胶；纤维素衍生物类，如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羟丙基甲基纤素；多糖类，如淀粉和预糊化淀粉；海藻酸盐，如海藻酸钠；丙烯酸共聚物，如卡波姆；及其组合；优选的，所述助悬剂选自黄原胶、聚维酮、胶体微晶纤维素、海藻酸钠及其组合；优选的，所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠；且优选的，以拉莫三嗪为约10重量份计，所述助悬剂为约0.25
‑
1重量份，优选为约0.3
‑
0.8重量份，优选为约0.4
‑
0.6重量份，最优选为0.5重量份。
[0011]优选的，所述的润湿剂选自聚山梨酯，优选为聚山梨酯
‑
80或聚山梨酯
‑
60；以拉莫三嗪为约10重量份计，所述润湿剂为约0.5
‑
2重量份，优选为0.6
‑
1.2重量份，最优选为1重量份。
[0012]优选的，甜味剂选自三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠中的一种或多种组合，且优选的，以所述拉莫三嗪为约10重量份计，所述甜味剂为约0.5
‑
3重量份，优选为0.8
‑
2重量份。
[0013]优选的，所述矫味剂选自草莓香精、香蕉香精、甜橙香精、薄荷香精中的一种或多种组合，且优选的，以所述拉莫三嗪为约10重量份计，所述矫味剂为约0.5
‑
3重量份，优选为0.8
‑
2重量份。
[0014]优选的，所述pH调节剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸、柠檬酸钠中的一种或多种组合，优选的所述pH调节剂为磷酸氢二钠和柠檬酸的组合；且优选的，以所述拉莫三嗪为约10重量份计，所述pH调节剂为约2
‑
5重量份；进一步优选的以所述拉莫三嗪为约10重量份计，所述磷酸氢二钠为1
‑
2重量份，所述柠檬酸为2
‑
3重量份。
[0015]优选的，所述防腐剂选自羟苯丙酯钠、羟苯甲酯钠、苯甲酸钠、山梨酸钾中的一种或多种组合，且优选的，以所述拉莫三嗪为约10重量份计，所述防腐剂为约1
‑
3重量份。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种拉莫三嗪湿混悬剂，所述的湿混悬剂包含拉莫三嗪原料药、助悬剂、润湿剂、甜味剂、矫味剂、pH调节剂、抗氧化剂、防腐剂以及余量的水，其特征在于，所述拉莫三嗪原料药选自拉莫三嗪单水合物晶型A和拉莫三嗪单乙醇合物晶型H的混合物，所述拉莫三嗪水合物晶型A为所述拉莫三嗪原料药摩尔量的35%
‑
65%；且所述拉莫三嗪单水合物晶型A的XRPD谱图包括在11.4、13.2、14.8、16.3、18.9、22.2、22.9、23.2、24.8、25.1、26.2、27.6、28.4、29.1、29.7、30.2、31.2、33.1、34.3、35.5、36.1、39.7和48.9度的衍射角(2θ)处的特征峰；所述拉莫三嗪单乙醇合物晶型H的XRPD谱图包括在9.6、10.5、12.2、13.5、14.7、15.1、16.5、16.7、17.0、18.5、19.5、20.5、21.8、22.2、24.0、24.6、25.7、26.3、27.5、28.4、28.9、29.4、30.5、31.1、31.8、33.3和35.1度衍射角(2θ)处的特征峰。2.根据权利要求1所述的拉莫三嗪湿混悬剂，其特征在于，所述拉莫三嗪水合物晶型A和拉莫三嗪乙醇合物晶型H的粒径(D90) 1
‑
30μm。3.根据权利要求1所述的拉莫三嗪湿混悬剂，其特征在于，所述的助悬剂选自水解胶体类、纤维素衍生物类、多糖类、海藻酸盐、丙烯酸共聚物类助悬剂及其组合。4.根据权利要求3所述的拉莫三嗪湿混悬剂，其特征在于，所述水解胶体类助悬剂选自黄原胶、瓜耳胶、刺槐豆胶或角叉菜胶；所述纤维素衍生物助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素或羟丙基甲基纤素；所述多糖类助悬剂选自淀粉或预糊化淀粉；所述海藻酸盐类助悬剂选自海藻酸钠；所述丙烯酸共聚物选自卡波姆。5.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：李博莉，李守峰，
申请(专利权)人：上海奥科达生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：