一种地拉罗司药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种地拉罗司药物组合物的制备方法，药物组合物包含地拉罗司纳米载体，纳米载体包括纳米多孔二氧化硅。纳米多孔二氧化硅载体包含地拉罗司、纳米多孔二氧化硅、乳糖、交联聚维酮，通过喷雾干燥得到地拉罗司混合物粉末，添加辅料制备地拉罗司药物组合物颗粒。本发明专利技术地拉罗司药物组合物能控制地拉罗司缓慢释放，延长药物作用时间，通过缓慢释放控制药物浓度能降低地拉罗司的毒副作用。本发明专利技术药物组合物省略了表面活性剂泊洛沙姆、助流剂二氧化硅、润滑剂硬脂酸镁，仍能达到市售的地拉罗司药物组合物相近的溶解程度，且粒径小、分散性好，达到条包装袋的工艺要求，便于加工。制备方法简单，能耗少，效率高，成本低。成本低。成本低。

【技术实现步骤摘要】
一种地拉罗司药物组合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及包含铁螯合剂的排铁药物组合物。更具体地，涉及一种包含地拉罗司纳米载体的药物组合物。
[0002]本专利技术还提供了制备包含地拉罗司纳米载体的药物组合物的制备方法，通过本专利技术的制备方法得到的地拉罗司药物组合物以及该药物组合物在制备排铁药物中的用途。

技术介绍

[0003]慢性铁超负荷是在一些病况(包括β
‑
地中海贫血、镰状细胞病和骨髓增生异常综合征)的治疗中使用定期输血的结果。每单位血液含有铁，并且由于人体没有主动排出过量铁的生理机制，反复输血导致铁的过量累积。身体组织中沉积的这一过量的铁能够引起对器官如肝脏、心脏、内分泌器官的严重损害。这可以引起许多并发症，包括心肌病、肝硬化、糖尿病和预期寿命降低。
[0004]地拉罗司(Deferasirox)为铁质螯合剂，对于三价铁离子具有高度亲和力，2个分子可与1个Fe
3+
结合。它可以替代身体器官清除积聚的铁质，能减少因长期铁质积聚所致的病发症。
[0005]目前市场上的地拉罗司药物组合物为口服活性螯合剂，与铁(Fe
3+
)具有高度选择性。由诺华公司开发，于2005年在美国首次上市，商品名为Exjade。主要用于治疗2岁及以上由于输血造成的慢性铁过载疾病；10岁以上非输血依赖性地中海贫血(NTDT)患者的慢性铁过载治疗。
[0006]地拉罗司的化学名称为4
‑
[3，5
‑
双(2
‑<br/>羟基苯基)
‑
[l，2，4]三唑
‑
l
‑
基]苯甲酸，并且被报道为具有以下化学结构：
[0007]地拉罗司通过形成可溶的稳定络合物动员组织铁，这些可溶的稳定络合物随后在粪便中被排出。其为三齿铁螯合剂，需要两分子药物来形成稳定的络合物。从网状内皮细胞(RE细胞)以及多种实质组织两者螯合铁。螯合的铁被肝脏清除，并通过胆汁被排出。其也能够通过直接从心肌细胞除去铁来防止心肌细胞铁摄入。
[0008]CN105377256A公开了：地拉罗司是高度水不溶性的且是高度脂溶性的，并且还观察到其具有良好的渗透性。根据生物药剂学分类系统，其被分类为II类药物，意味着其为可溶性差且为高度可渗透的药物。虽然，地拉罗司是高度水不溶性的，但无论其溶解度如何有限，其也显示出高的pH依赖性溶解度。
[0009]基于地拉罗司的上述理化性质，几乎不溶于含水介质的地拉罗司在药物组合物中
通常显示出差的溶出特性，并因此显示出差的生物利用度。
[0010]现有技术中已采用若干方法和制剂来克服这些溶解度和差的生物利用度的限制。目前已知的技术中，尽管通过与环糊精络合的药物、连接至树枝状大分子、可离子化药物的成盐以及共溶剂的使用等方式，显示地拉罗司药物的改善的溶解度，但能够进一步改善药物的增溶方法和生物吸收利用度的相关技术，仍然是地拉罗司药物组合物的研究热点。
[0011]市售的地拉罗司为用于口服施用的分散片作为分散片供应的EXJADE每片含有125mg、250mg和500mg的地拉罗司。将这一片剂分散在一杯水或任何其他合适的饮品中，并且随后将这一所得的悬浮液施用于患者。
[0012]地拉罗司作为每日一次口服铁螯合剂施用，其作为分散片开处方。地拉罗司通常以约20mg/kg体重的初始剂量施用，并且该剂量被调节高至40mg/kg体重的最大值，这意味着地拉罗司的推荐剂量是在较高的一侧，以便具有临床益处。并且，推荐每天在进食前至少30分钟(优选在每天同一时间)空腹服用地拉罗司。这意味着地拉罗司的药代动力学性质受到接受治疗的患者的膳食状态的影响，即其显示出“食物效应”。
[0013]因此，患者接受明确指示以空腹施用地拉罗司。因此，地拉罗司在空腹状态下施用，试图使食物效应最小化。地拉罗司组合物与食物一起施用可通过影响该药物物质或其中配制有该药物物质的组合物来改变其生物利用度。
[0014]这种情况对于经受用地拉罗司治疗的地中海贫血患者而言是不能令人满意的且是不方便的，因为他们的用药通常由多片组成。
[0015]目前还没有公开没有食物效应，并由此有助于患者的依从性和较好的生物利用度的地拉罗司组合物的现有技术。已经商品化的剂型仍然不能解决地拉罗司药物治疗方法中上述未解决的难题。
[0016]与此同时，我们已知或者现有材料已经证明，地拉罗司药物组合物在长期服务过程中，会出现一些对身体的毒副作用。
[0017]目前已经有研究证明在几乎1/3的患者中存在肝转氨酶升高。在2007年9月，FDA更新了这一药剂的上市后安全性发现(以前记录了肾衰竭事件)以包括不良肝事件，包括药物诱发的肝硬化和肝衰竭。
[0018]FDA得到了几个上市后肝衰竭通知，一些具有致命的结果。这些事件的大多数发生在大于55岁且具有明显的共病(包括肝硬化和多器官衰竭)的患者中。
[0019]已有进一步地研究发现，线粒体损伤是地拉罗司诱发的肝损伤的可能机制之一。这一类型的损伤的标志是肝细胞中的微囊泡性脂肪，其能够反复出现形成大囊泡性损害、局灶性坏死、纤维化和胆汁郁积，这与这一患者的肝脏活检相一致。此外，患者常常经受起病隐袭的非特异性症状，诸如恶心、呕吐、疲劳和体重减轻，而黄疸是后期发现。因此，在具有潜在肝脏疾病的患者中使用地拉罗司应该是极度谨慎的。
[0020]肾毒性是接受地拉罗司治疗的患者中相对常见的不良事件，具有近端肾小管功能障碍和肾小球滤过率降低。临床医师必须定期评估他们的患者，以防止可能由于长期的肾小管损伤引起的慢性肾损伤。因此，需要长期随访。
[0021]还有研究证明，范科尼综合征与地拉罗司的使用相关。范科尼综合征是近端肾小管功能的泛发性紊乱，导致葡萄糖、磷酸盐、钙、尿酸、氨基酸、碳酸氢盐和其他有机化合物的肾损失。
[0022]此外，有进一步的资料显示，在用地拉罗司治疗骨髓增生异常综合征的患者中还观察到急性间质性肾炎。
[0023]基于地拉罗司上述物理和化学特性及其药物施用后的不良反应、毒副作用，需要对地拉罗司药物组合物进行持续的研究改进，以期望得到更好的药物剂型和施用方法。其中：
[0024]WO2009067557公开了，制备具有足够高的溶出速率和良好的生物利用度的地拉罗司制剂的方法，其中所述方法包括将地拉罗司与至少两种药学上可接受的赋形剂在不存在任何溶剂的情况下共研磨。
[0025]CN105025886B公开了，由于ExjadeTM(地拉罗司)的较差溶解性，故需要高剂量来达到期望的治疗效应，这会引起例如胃肠(GI)刺激和肾脏毒性等不期望的副作用。ExjadeTM(地拉罗司)的较差溶解性也在研发医药制剂中呈现技术性难题，为满足高剂量要求且减轻药物负担，将ExjadeTM(地拉罗司)研发为具有约29.4％载药量的可分散片剂。这类制剂的缺点在于，必须将片剂分散于水或适宜液体中(例如分散于橙汁或苹果汁中)且搅拌直至获得精细本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种地拉罗司药物组合物，其特征在于：其中，地拉罗司喷雾干燥粉末的制备中，地拉罗司、纳米多孔二氧化硅、乳糖的质量比为：其中，地拉罗司药物组合物制粒的原料：其中，地拉罗司药物组合物混合的原料：微晶纤维素PH102
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100
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150mg交联聚维酮XL
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20
‑
40mg。其中，地拉罗司原料药粒径D90为5
‑
10um，微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH102的粒径D90为190um
‑
240um。2.根据权利要求1所述的地拉罗司药物组合物，其特征在于：其中，地拉罗司药物组合物制粒的原料：其中，地拉罗司药物组合物混合的原料：微晶纤维素PH102
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【专利技术属性】
技术研发人员：梁华国，王硕，冯涛，
申请(专利权)人：上海奥科达生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：