优克那非氧化物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种式Ⅰ所示的优克那非氧化物或其药学上可接受的盐，以及该化合物的制备方法和用途。该杂质为盐酸优克那非的降解杂质，可用作有关物质研究用对照品，用于盐酸优克那非方法学验证和质量控制，以更好地控制产品质量。品质量。品质量。品质量。

【技术实现步骤摘要】
优克那非氧化物及其制备方法和用途
[0001]本申请要求享有2020年11月2日向中国国家知识产权局提交的申请号为202011205349.0，名称为“优克那非氧化物及其制备方法和用途”的在先专利技术专利申请的优先权权益。该申请的全文通过引用的方式结合至本文。


[0002]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及优克那非氧化物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0003]勃起功能障碍(Erectile Dysfunction，ED)是指持续不能达到和/或)维持充分勃起以获得满意的性生活。据统计目前全球范围内约有众多男性患有不同程度ED，到2025年该患病人数将会增加一倍。ED的治疗选择方案较多，其中选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂是目前研究最为成熟的ED治疗药物，也是临床治疗ED的一线药物。如今已批准上市的该类药物共有五种，分别为西地那非(Sildenafil)、他达拉非(Tadalafil)、伐地那非(Vardenafil)、乌地那非(Udenafil)和米罗那非(Mirodenafil)。
[0004]专利文献CN100374441C公开了一系列吡咯并嘧啶酮结构化合物以及其制备方法和用途。其中化合物1
‑
HCl，即2
‑
[2
‑
乙氧基
‑5‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
磺酰)苯基]‑5‑
甲基
‑7‑
正丙基
‑
3,7
‑
二氢吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮单盐酸盐已在该文献实施例1中公开，其为盐酸优克那非。
[0005]专利文献CN104530054B公开了盐酸优克那非多晶型及其制备方法，该专利文献报道的晶型A有良好的物理和化学稳定性，易于工业化生产，为一种药学上可接受的、稳定的盐酸优克那非新晶型。
[0006]然而，优克那非及其盐的质量控制方法和/或其用药安全性和稳定性的改善仍存在持续的需求和不确定性，其研究结果对于该药物的应用和开发均具有非常重要的意义。

技术实现思路

[0007]为改善上述技术问题，本专利技术提供如下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]本专利技术还提供一种药物组合物，包含优克那非或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
[0010]根据本专利技术的实施方案，所述药物组合物具有避光和/或密封的包装。优选地，所述药物组合物具有避光和密封的包装。
[0011]根据本专利技术的实施方案，所述包装的材料包括内包材，或者包括内包材和外包材。
[0012]作为实例，所述内包材可以选自聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯和铝箔(如药用铝箔)中的一种、两种或三种。
[0013]作为实例，所述外包材可以选自复合膜，例如包含聚酯、铝和聚乙烯中的两种或三种的复合膜。
[0014]本专利技术还提供一种药盒，所述药盒包括盒体和位于所述盒体内的本专利技术的药物组合物，例如包括盒体和位于所述盒体内的具有避光和/或密封的包装的所述药物组合物。
[0015]根据本专利技术的实施方案，所述药物组合物中，以式I所示的化合物计，式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的重量百分比含量≤0.5％。
[0016]根据本专利技术的实施方案，所述药物组合物中，以式I所示的化合物计，式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的重量百分比含量可以≥0。
[0017]根据本专利技术的实施方案，所述药物组合物中，以式I所示的化合物计，式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的重量百分比含量可以为0.001％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％或0.50％，优选≤0.2％，更优选≤0.15％，更优选≤0.1％。
[0018]本专利技术还提供式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括将优克那非或其药学上可接受的盐氧化，得到所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[0019]根据本专利技术的实施方案，所述氧化在氧化剂存在下进行。例如，所述氧化剂为过氧化氢、C1‑
10
的过氧脂肪酸、过氧苯甲酸、卤代过氧苯甲酸、过硫酸铵、过氧化氢异丙苯和过氧化氢二异丙苯中的至少一种，优选为过氧化氢。
[0020]根据本专利技术的实施方案，所述氧化剂与优克那非或其药学上可接受的盐的质量比为0.3:1～1:1，优选为0.4:1～0.6:1，示例性为0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1。
[0021]根据本专利技术的实施方案，氧化反应的温度为20～100℃，优选为50～100℃，更优选为75～85℃，示例性为20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、100℃。
[0022]根据本专利技术的实施方案，所述氧化在溶剂中进行。例如，所述溶剂选自所述氧化反应的温度下为液体的有机酸，优选为C1‑
10
的有机酸，更优选为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、正戊酸、1
‑
甲基丁酸、2
‑
甲基丁酸、2,2
‑
二甲基丙酸中的一种、两种或更多种，示例性为甲酸。
[0023]根据本专利技术的实施方案，可以在加入所述氧化剂前对含有优克那非或其药学上可接受的盐的溶液进行降温处理。例如，降温至温度为
‑
10～10℃，优选为
‑
5～5℃。优选地，所述氧化剂加入含有优克那非或其药学上可接受的盐的溶液中时的温度为
‑
10～10℃，优选为
‑
5～5℃，更优选地，氧化剂与所述溶液的温度相同。
[0024]根据本专利技术的实施方案，所述溶剂与优克那非或其药学上可接受的盐的质量比为3:1～15:1，优选为7:1～10:1，示例性为3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1。
[0025]根据本专利技术的实施方案，所述制备方法还包括后处理步骤。
[0026]根据本专利技术的实施方案，所述后处理步骤包括向氧化体系中加入还原剂，淬灭反
应。
[0027]根据本专利技术的实施方案，所述还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸亚铁中的一种、两种或更多种，优选为亚硫酸钠和/或亚硫酸氢钠。
[0028]根据本专利技术的实施方案，所述还原剂以溶液形式加入氧化体系。优选地，还原剂溶液的浓度为0.1mol/L～5.0mol/L，优选为0.5mol/L～3mol/L，示例性为0.5mol/L、1.0mol/L、1.5mol/L、2mol/L、3mol/L、4m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：2.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含优克那非或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料；优选地，所述药物组合物具有避光和/或密封的包装。3.权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括将优克那非或其药学上可接受的盐氧化，得到所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；优选地，所述氧化在氧化剂存在下进行；例如，所述氧化剂为过氧化氢、C1‑
10
的过氧脂肪酸、过氧苯甲酸、卤代过氧苯甲酸、过硫酸铵、过氧化氢异丙苯和过氧化氢二异丙苯中的至少一种；优选地，所述氧化剂与优克那非或其药学上可接受的盐的质量比为0.3:1～1:1；优选地，氧化反应的温度为20～100℃；优选地，所述氧化在溶剂中进行；例如，所述溶剂选自所述氧化反应的温度下为液体的有机酸，优选为C1‑
10
的有机酸。优选地，在加入所述氧化剂前对含有优克那非或其药学上可接受的盐的溶液进行降温处理；优选地，所述制备方法还包括后处理步骤；例如，所述后处理步骤包括向氧化体系中加入还原剂，淬灭反应；优选地，所述制备方法还包括纯化步骤；优选地，所述纯化步骤包括上述后处理完成后，对反应产物进行萃取、洗涤、干燥和重结晶的步骤。4.权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐作为标准品或对照品的用途，优选作为药品标准品或对照品的用途；优选地，所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐作为优克那非或其药学上可接受的盐的质量研究标准品或对照品的用途。5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述药物组合物中，以式I所示的化合物计，式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的重量百分比含量≤0.5％；优选地，所述药物组合物中，以式I所示的化合物计，式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的重量百分比含量≥0；优选地，所述药物组合物中，以式I所示的化合物计，式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的重量百分比含量≤0.2％，更优选≤0.15％，更优选≤0.1％。6.优克那非或其药学上可接受的盐在制备药物组合物中的用途，其中所述药物组合物
具有如权利要求2或5所述的定义。7.一种优克那非或其药学上可接受的盐的质量控制方法，其特征在于，所述质量控制...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘旭，梁慧兴，曹兵，戴华山，尹利献，翟佳平，
申请(专利权)人：扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：