一种治疗垂体腺瘤的药物、制备方法及其应用技术

本发明专利技术提供了一种治疗垂体腺瘤的药物、制备方法及其应用，本发明专利技术提供了TLR4抑制剂作为一种垂体腺瘤特别是泌乳素腺瘤的治疗新靶点和药物。现有技术尚未见TLR4与垂体泌乳素腺瘤关系的报道，本发明专利技术首次发现TLR4的活化促进了垂体泌乳素腺瘤的生长和泌乳素(PRL)的生成，而通过抑制或敲除TLR4基因，能够显著抑制垂体泌乳素腺瘤的生长和PRL的生成。该发明专利技术发现TLR4抑制剂可显著抑制垂体泌乳素腺瘤的生长和PRL的生成，用于泌乳素腺瘤的治疗；将TAK

【技术实现步骤摘要】
一种治疗垂体腺瘤的药物、制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及一种治疗垂体腺瘤的药物、制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]垂体瘤是常见的颅内良性肿瘤之一，发病率在颅内肿瘤中仅次于脑胶质细胞瘤和脑膜瘤，约占颅内肿瘤的10％，且随着诊断水平的不断提高，发病率有逐年增加趋势。随着肿瘤不断生长，可压迫蝶鞍区周围结构，如视神经、海绵窦、脑底动脉、下丘脑等，甚至累及额叶、脑干，而导致严重的功能障碍。同时，肿瘤生长还可导致垂体激素分泌紊乱。按照外周血激素水平，垂体腺瘤分为无功能型垂体腺瘤(NFPA)和功能型垂体腺瘤，包括：泌乳素腺瘤(PRL)、促肾上腺皮质激素腺瘤(ACTH)、生长激素腺瘤(GH)、促甲状腺激素腺瘤(TSH)、促性腺激素腺瘤(PGA)及混合激素分泌腺瘤等。
[0003]泌乳素腺瘤是最常见的垂体肿瘤，约占垂体腺瘤的80％～85％，是由垂体泌乳素细胞瘤分泌过量泌乳素(prolactin，PRL)引起的下丘脑
‑
垂体疾病中常见的一种疾病，典型临床表现：女性为闭经、溢乳、不育、高泌乳素血症；男性为阳痿，性功能减退，乳房发育；肿瘤压迫及侵犯周围结构所引起的症状和体征。有临床症状的泌乳素微腺瘤一般不会长成大腺瘤，部分腺瘤有侵袭性生长，出现腺瘤增大。根据2014版的《中国垂体泌乳素腺瘤诊治共识》，垂体泌乳素腺瘤治疗方案首选多巴胺受体激动剂进行药物治疗。使用多巴胺受体激动剂不仅可以降低血清PRL水平，同时可以帮助恢复性腺功能并缩小肿瘤体积。目前治疗垂体催乳素腺瘤的药物主要有以下几种：溴隐亭、卡麦角林、培高利特及喹高利特，前3种为麦角碱衍生物类多巴胺受体激动剂，喹高利特为非麦角碱衍生物类，且均为多巴胺D2受体(DRD2)激动剂。甲磺酸培高利特因为增加心脏瓣膜损害的风险而自愿退市，并于2008年1月1日在中国市场撤出。目前，泌乳素腺瘤的发病机制尚不完全清楚，临床治疗靶点很少且治疗药物缺乏，因此临床上亟待寻找泌乳素腺瘤的治疗新靶点和药物。
[0004]目前在临床治疗过程中，约有8％～25％的垂体泌乳素腺瘤患者经溴隐亭治疗后出现耐药现象。由于卡麦角林和喹高利特未进入国内市场，目前在国内仅有溴隐亭1种。溴隐亭为多巴胺D2受体(DRD2)激动剂，治疗泌乳素腺瘤效果显著，但价格昂贵，且存在一定副作用，例如：溴隐亭对80％～90％的患者可有效降低PRL、恢复性腺功能、缩小或控制肿瘤生长，其副作用主要是胃肠道反应，剂量较大时可有眩晕、体位性低血压、头痛、瞌睡与便秘等。对溴隐亭耐药或对其不良反应不耐受的患者，没有可替代治疗的药品。因此，为保证我国垂体泌乳素腺瘤患者的健康，并保障其治疗的安全性，迫切需要研究开发泌乳素腺瘤的治疗新靶点和药物。

技术实现思路

[0005]针对上述问题，本专利技术提供了一种治疗垂体腺瘤的药物、制备方法及其应用，其可显著抑制垂体泌乳素腺瘤的生长和PRL的生成，用于泌乳素腺瘤的治疗，提供了一种泌乳素
腺瘤的治疗新靶点和脂质体药物制剂。
[0006]本专利技术是采用以下技术方案来实现的：
[0007]一种药物在制备治疗垂体腺瘤药物中的应用，所述药物为TLR4抑制剂。
[0008]优选的，所述TLR4抑制剂为TAK
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242。优选的，所述垂体腺瘤选自泌乳素腺瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤、生长激素腺瘤、促甲状腺激素腺瘤、促性腺激素腺瘤和混合激素分泌腺瘤中的一种。更优选的，所述垂体腺瘤为泌乳素腺瘤。
[0009]一种治疗垂体腺瘤的药物，所述药物制剂为脂质体，所述脂质体优选含有以下重量比的组分：1份TAK
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242，5
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15份卵磷脂，1份胆固醇。优选的，所述脂质体优选含有以下重量比的组分：1份TAK
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242，10份卵磷脂，1份胆固醇。
[0010]本专利技术还公开了所述的药物的制备方法，包括以下步骤：称取处方量TAK242、卵磷脂、胆固醇；加入有机溶剂后超声溶解，水浴旋转蒸发蒸干溶剂得到分散的脂质体薄膜，加入PBS缓冲液溶解，于恒温震荡摇床震荡溶解得到脂质体，探头超声得到分散的脂质体溶液，将溶液减压干燥或喷雾干燥得到脂质体。
[0011]优选的，称取TAK
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242 1mg、卵磷脂10mg、胆固醇1mg；加入有机溶剂5mL后超声溶解，水浴旋转蒸发蒸干溶剂得到分散的脂质体薄膜，加入10mL的PBS缓冲液溶解，于恒温震荡摇床震荡20min溶解的到脂质体，探头超声5
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10min得到分散的脂质体溶液，将溶液减压干燥或喷雾干燥得到脂质体。进一步的，所述超声功率为150
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250W；所述有机溶剂中甲醇和氯仿的体积比为1:1。
[0012]TLR4是toll样蛋白家族的重要成员，位于细胞膜，是一种模式识别受体，在介导自然免疫和炎症中发挥重要作用。本专利技术提供了TLR4抑制剂在治疗垂体泌乳素腺瘤中的应用。本专利技术首次发现，TLR4促进了垂体泌乳素腺瘤的生长和泌乳素(PRL)的生成，而通过抑制或敲除TLR4基因，能够显著抑制垂体泌乳素腺瘤的生长和PRL的生成。TAK
‑
242是一种有效的TLR4抑制剂，选择性抑制TLR4调节的细胞因子和NO产生。英文名称：TAK
‑
242，分子式C
15
H
17
ClFNO4S；CAS号243984
‑
11
‑
4；分子量361.82。本专利技术将TAK
‑
242制成治疗垂体泌乳素腺瘤的脂质体制剂。
[0013]与现有技术相比，本专利技术具备如下有益效果：
[0014]现有技术尚未见TLR4与垂体泌乳素腺瘤关系的报道，本专利技术首次发现TLR4的活化促进了垂体泌乳素腺瘤的生长和泌乳素(PRL)的生成，而通过抑制或敲除TLR4基因，能够显著抑制垂体泌乳素腺瘤的生长和PRL的生成。该专利技术发现TLR4抑制剂可显著抑制垂体泌乳素腺瘤的生长和PRL的生成，用于泌乳素腺瘤的治疗；将TAK
‑
242制成脂质体，测定脂质体的粒径、电位和投射电镜等表征指标：粒径：123.3
±
1.16，电位8.10
±
0.11，透射电镜下形态均一、分散，符合要求。
附图说明
[0015]下面结合附图对本专利技术作进一步的说明；
[0016]图1是为实施例1.2中模型组的雌二醇诱导的泌乳素腺瘤小鼠垂体外观与对照组的对照图。
[0017]图2为实施例1.3中对照组和模型组的雌二醇诱导的泌乳素腺瘤小鼠垂体组织蛋白表达的Western blot检测图。
[0018]图3为实施例二中MMQ细胞裂解物的蛋白表达的Western blot检测图。
[0019]图4为实施例三中MMQ细胞裂解物的蛋白表达的Western blot检测图。
[0020]图5为实施例四中野生型、模型组、TLR4
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物在制备治疗垂体腺瘤药物中的应用，其特征在于：所述药物为TLR4抑制剂。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述TLR4抑制剂为TAK
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242。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述垂体腺瘤选自泌乳素腺瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤、生长激素腺瘤、促甲状腺激素腺瘤、促性腺激素腺瘤和混合激素分泌腺瘤中的一种。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述垂体腺瘤为泌乳素腺瘤。5.一种治疗垂体腺瘤的药物，其特征在于，所述药物制剂为脂质体，所述脂质体优选含有以下重量比的组分：1份TAK
‑
242，5
‑
15份卵磷脂，1份胆固醇。6.根据权利要求5所述的治疗垂体泌乳素腺瘤的药物，其特征在于，所述脂质体优选含有以下重量比的组分：1份TAK
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242，10份卵磷脂，1份胆固醇。7.根据权利要求5或6所述的药物的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：王雄，马莉，张宇，陈永刚，吴金虎，
申请(专利权)人：武汉叶风生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：