5-羟色胺受体亚型3和4及其拮抗剂在治疗胆囊切除术后腹泻中的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种5

【技术实现步骤摘要】
5
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羟色胺受体亚型3和4及其拮抗剂在治疗胆囊切除术后腹泻中的用途


[0001]本专利技术涉及基础和临床医药
，特别是涉及一种5
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羟色胺受体亚型3和4及其拮抗剂在治疗胆囊切除术后腹泻中的用途。

技术介绍

[0002]胆囊作为消化系统中一个非常重要的器官，主要发挥储存和浓缩胆汁的功能。胆囊在机体进食时收缩，排出大量浓缩的胆汁协助消化。胆囊疾病是外科常见的疾病之一，主要包括胆囊结石。胆囊切除术是现有的治疗有症状的胆囊结石最好的治疗手段，其安全性随着外科微创技术的发展逐渐得以提升。早期观点认为胆囊切除术是一项安全可靠、并发症少的手术，然而，近年来人们开始关注胆囊切除的并发症。
[0003]在众多的术后并发症中，胆囊切除术后腹泻(post
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cholecystectomy diarrhea，PCD)的发生率很高，在2％
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58％不等。胆囊疾病的患病率较高，因此PCD病人数量较大。PCD病人主要表现在肠道功能的改变且这一改变长期存在，例如排便次数增加、排便紧急、粪便变稀等，这些症状符合慢性腹泻的诊断标准(持续4周以上的粪便形状改变和排便次数增加)。PCD虽不会危及术后患者的生命，但对患者的生活质量影响很大，然而现有的证据都未能阐述其发生机制且临床尚无明显缓解症状的药物。因此，寻找合适的治疗PCD的药物是一件亟待解决的基础和临床医药的难题。
[0004]肠道菌群数量庞大，主要定居于人类的结肠中，越来越多的证据指出肠道微生态在维持人体正常生理功能以及某些疾病的病理生理发展过程中都发挥了重要作用。胃肠道作为消化系统的主要组成部分，其发挥正常的消化吸收功能主要依赖于肠道菌群，然而机体内外部因素的改变对肠道菌群的影响较大，肠道菌群紊乱会引起胃肠功能的紊乱，从而导致疾病的发生，例如肠易激综合征(IBS)和炎症性肠病(IBD)。将健康志愿者的粪菌移植到IBS或IBD患者重塑肠道微生态逐渐成为治疗这两种疾病的行而有效的临床疗法，这更加说明了肠道微生态对维持肠道功能的重要性。
[0005]现有的证据证明了术后腹泻患者肠道微生态的改变与腹泻的相关性，研究结果显示PCD患者的菌群较非腹泻患者的差异很大，主要表现在菌群丰富度和均匀度的降低，同时菌群组成也发生明显改变，例如门水平的厚壁菌门减少、拟杆菌门增加。由于胆汁酸与肠道菌群有着非常紧密的相关性，例如某些胆汁酸可以直接破坏细菌的细胞壁导致细菌死亡，而细菌在初级胆汁酸形成次级胆汁酸的过程中发挥了重要作用。胆囊切除后进入结肠内的胆汁酸的量增加，因而胆囊切除后结肠内的胆汁酸代谢改变可能是术后腹泻菌群改变的原因之一。然而，胆囊切除术后肠道菌群改变是否是导致腹泻的直接原因尚无实验证实。
[0006]5‑
羟色胺(serotonin，5
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HT)是人体内重要的神经递质，95％左右的5
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HT在肠道中产生，主要经肠道的嗜铬样细胞中5
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羟色胺羟化酶1(Tph1)将前体物质5
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羟基色氨酸(5
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HTP)转化成5
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HT。色氨酸代谢主要受肠道菌群调控，研究表明无菌小鼠体内的5
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HT含量比正常小鼠明显降低。大量研究表明腹泻型肠易激综合征(IBS
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D)患者体内5
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HT水平明显升
高，而便秘型肠易激综合征(IBS
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C)则水平降低，进一步提示5
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HT是影响肠道正常蠕动功能的重要物质。5
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HT在肠道内主要发挥刺激肠道蠕动的作用，而这种效应需通过与其受体结合。5
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HT的受体有7大家族，人体内共13种受体，其中亚型3和亚型4主要分布在肠道内。5
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HT在PCD中如何改变尚未可知，且5
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HT3和4受体是否参与5
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HT刺激肠道蠕动以及靶向抑制这两个受体是否具有治疗PCD的效果也无证据阐明。
[0007]阿洛司琼是美国FDA批准的可用于治疗IBS
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D的有效药物，其作用机理是通过阻断5
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HT与5
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HT3受体结合，从而阻断5
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HT对肠道蠕动的刺激作用。很多阿洛司琼治疗IBS
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D的临床实验都指出其较好的临床疗效，然而其是否能用于治疗胆囊术后腹泻尚无证据表明。GR113808是5
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HT4受体靶向抑制剂，然而其治疗PCD的疗效如何也是未知。

技术实现思路

[0008]本专利技术主要解决的技术问题是提供一种5
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羟色胺受体亚型3和4及其拮抗剂在治疗胆囊切除术后腹泻中的用途，揭示了术后肠道菌群改变是导致PCD的致病因素之一并研究5
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HT在该过程中发挥的重要作用，同时确认了5
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HT3和4受体在PCD模型小鼠中表达量明显升高，应用阿洛司琼和GR113808治疗模型小鼠腹泻，具有很好疗效。
[0009]为解决上述技术问题，本专利技术采用的一个技术方案是：提供一种5
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羟色胺受体亚型3和4作为药物靶点在治疗胆囊切除术后腹泻中的用途
[0010]在本专利技术一个较佳实施例中，抑制5
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羟色胺的合成在治疗胆囊切除术后腹泻中的用途。
[0011]在本专利技术一个较佳实施例中，所述胆囊切除术后腹泻的模型是通过粪菌移植的方法构建的。
[0012]提供一种5
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羟色胺受体亚型3和4的拮抗剂在治疗胆囊切除术后腹泻中的用途。
[0013]在本专利技术一个较佳实施例中，所述拮抗剂为阿洛司琼及其生理上可接受的盐和溶剂化物。
[0014]在本专利技术一个较佳实施例中，所述拮抗剂为GR113808及其生理上可接受的盐和溶剂化物。
[0015]本专利技术的有益效果是：本专利技术公开了5
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HT受体3和4是胆囊切除术后腹泻的治疗靶点，为拮抗剂阿洛司琼和GR113808在临床医药领域中的应用提供一种新的适应症。通过将人的粪菌移植给抗生素处理过的无菌化小鼠体内，本专利技术首次阐述胆囊切除术后肠道菌群改变是导致术后腹泻的直接因素。同时菌群紊乱所致的腹泻主要由于结肠的蠕动加快导致，通过分析人源化小鼠体内菌群的功能，初步确认了细菌的代谢产物5
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HT可能是导致腹泻的关键物质，检测小鼠体内5
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HT的含量以及其合成代谢的关键酶，发现腹泻小鼠5
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HT合成明显增加。由于5
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HT需要通过与受体结合发挥促进结肠蠕动的功效，因此，本研究还检测到腹泻小鼠结肠两种5
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HT受体(5
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HT3R和5
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HT4R)表达明显增加并指出这两种受体是治疗术后腹泻的靶点。基于以上结果，分别选择两种受体的特异抑制剂，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种5
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羟色胺受体亚型3和4作为药物靶点在治疗胆囊切除术后腹泻中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，抑制5
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羟色胺的合成在治疗胆囊切除术后腹泻中的用途。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述胆囊切除术后腹泻的模型是通过粪菌移植的方法构...

【专利技术属性】
技术研发人员：张紫平，徐亚运，王立顺，
申请(专利权)人：上海市闵行区中心医院，
类型：发明
国别省市：