PCSK9抑制剂在制备用于治疗角化异常性疾病的产品中的应用制造技术

本发明专利技术提供了PCSK9抑制剂在制备用于治疗角化异常性疾病的产品中的应用，PCSK9蛋白为前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型，属前蛋白转换酶家族。本发明专利技术有益效果是：本发明专利技术提供的PCSK9抑制剂的应用，为痤疮等角化异常性疾病的治疗提供了新的、更好的治疗制剂，可进一步制备系统或外用的PCSK9抑制剂产品，进而开发出包含各类PCSK9抑制剂的单体新药或复方制剂，用于治疗痤疮等角化异常性疾病。研究结果证明此类包含PCSK9抑制剂的药物疗效显著、副作用小、患者耐受性好，尤其是仅外用也能明显改善症状，非常适宜于目前的临床需求，可为市场提供一系列疗效好、安全、经济的新产品。经济的新产品。

【技术实现步骤摘要】
PCSK9抑制剂在制备用于治疗角化异常性疾病的产品中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及PCSK9在制备用于治疗角化异常性疾病的产品中的作用。

技术介绍

[0002]痤疮(俗称青春豆)是好发于毛囊皮脂腺的慢性炎症性疾病，发病率约9.4％，已成为世界第8大流行性疾病。于青春期多见，痤疮的产生与青春期皮肤的生理病理变化密切相关。临床表现主要有粉刺、丘疹、脓疱、结节、囊肿、疤痕等，愈合时间长，给患者的容貌和心理带来严重的影响。痤疮与多个发病机制相关，毛囊口角化异常是本病发病的重要基础，炎症和感染是痤疮的发病因素。痤疮患者的皮脂腺较大，皮脂腺分泌增加，皮脂中亚油酸水平相对减少，影响脂肪的合成，导致滤泡上皮缺乏脂肪酸，从而诱导滤泡过度角化，使上皮细胞不能正常脱落，毛囊皮脂腺口过度变小，皮脂不能顺畅排出，形成粉刺。毛囊皮脂腺口被堵塞而形成毛囊皮脂腺内缺氧的环境，造成厌氧性的痤疮丙酸杆菌大量繁殖，分解皮脂，产生化学趋化因子，白细胞聚集形成丘疹。毛囊皮脂腺内的大量中性粒细胞聚集，吞咽痤疮丙酸杆菌后发生炎症反应，使得大量脓细胞堆积而形成脓疱、囊肿，愈后易形成凹陷性疤痕。当面部、额部、颊部、下颌部、胸部、背部及肩部出现大小不等的结节、囊肿，常继发化脓感染，破溃后常流出带血的胶冻状脓液，以后形成窦道。雄激素水平升高是加速痤疮产生的关键环节，使皮肤角化异常堵塞毛囊皮脂腺导管，导致细菌滞留、繁殖，产生炎症。
[0003]与痤疮具有类似角化异常机制的疾病包括鱼鳞病、毛周角化病(又名毛发苔藓)、毛囊角化病和汗孔角化症等，毛周角化病见毛囊口扩大，内有角栓，鱼鳞病表现为汗腺和皮脂腺减少，毛囊内出现角质性栓塞。
[0004]以上疾病容易反复出现，治疗困难。治疗角化异常，消除角栓和粉刺的药物主要是维甲酸类药物。维甲酸类药物可抑制角化，减少皮脂分泌，促进角质形成细胞的正常角化，并具有调节免疫和抗炎作用，从而减少粉刺、丘疹和脓疱的形成，在临床上被广泛应用来治疗痤疮、鱼鳞病、毛周角化病、毛囊角化病和汗孔角化症等角化异常性疾病。但维甲酸类药物外用对皮肤有刺激，容易导致红肿、刺痛，加重原有皮损，长期外用维甲酸类药物可导致皮肤变薄，光敏和皮肤屏障受损等，而口服维甲酸类药物有肝损和血脂升高等不良反应。因此，临床上需要更多治疗此类疾病的药物。
[0005]另一方面，面部痤疮粉刺在人群中非常普遍，使皮肤看起来暗黄粗糙、毛孔粗大，影响美观，市场上真正能够解决此问题的产品非常稀缺，因此，需要寻找安全、有效的控制粉刺的产品来满足广大爱美群体的需求。
[0006]前蛋白转化酶枯草杆菌转化酶(Recombinant Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9，PCSK9)是前蛋白转换酶家族中的一员，前蛋白转换酶在肝脏内作为一种不活跃酶原分泌。PCSK9基因cDNA的大小为3617bp，编码692个氨基酸组成的PCSK9蛋白。PCSK9前体在内质网内经过分子内自动催化分离其N
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末端前肽，分离后的N
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末端前区
与催化区相连，允许成熟的PCSK9蛋白离开内质网并进入分泌途径。PCSK9分泌至细胞外后，在细胞表面的第一表皮生长因子样区域与低密度脂蛋白(LDL)受体结合，PCSK9
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LDL受体复合体可进入溶酶体降解，从而导致细胞表面LDL受体下降，即PCSK9水平与LDL受体成负相关关系。而多项研究显示，PCSK9基因的突变功能丧失可使不同人种的LDL
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C水平及冠心病发生率明显下降。鉴于抑制PCSK9对降低LDL
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C及冠心病发生率的显著作用，已有多项治疗方案正在研发阻断PCSK9的药物，用于降低LDL
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C及冠心病的发生率。
[0007]PCSK9抑制剂包括两大类：1、阻止PCSK9与LDL
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R的结合，如单抗、模拟肽(多肽抑制剂)、模拟抗体蛋白药；2、抑制PCSK9分子的表达或干扰PCSK9分泌，如小分子干扰RNA、反义寡核苷酸、小分子化合物抑制剂等。单克隆抗体由于阻断效率高、靶位准确和稳定性好而成为新药研究的热点。目前，全球上市的PCSK9靶向单抗药物，均为阻止PCSK9与LDL
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R结合的药物。包括安进(Amgen)和安斯泰来(Astellas)联合开发的的evolocumab(依洛尤单抗)，商品名Repatha(瑞百安)；赛诺菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)联合开发的alirocumab(阿利西尤单抗，阿利珠单抗)，商品名Praluent(波立达)，以及Eli lilly公司的LY3015014，君实生物的重组人源化抗PCSK9单克隆抗体(JS002)，和信立泰药业的重组全人源抗PCSK9单克隆抗体注射液。临床研究发现，以上药物治疗高胆固醇血症耐受性良好，安慰剂组与积极治疗组不良反应的发生率无明显区别。此外，Inclisiran是一款siRNA(小干扰RNA)药物，不同于直接与PCSK9分子结合的单抗，它可以抑制PCSK9基因的表达，使LDL受体不会因PCSK9而被降解，从而改善肝细胞对LDL颗粒的摄取，降低血液中的LDL水平。Alnylam公司的Inclisiran采用专有技术，由脂质纳米颗粒与GalNAc(N
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乙酰半乳糖胺)结合而成，而GalNAc可与肝细胞表面表达的唾液酸糖蛋白受体ASGR1和ASGR2结合。该技术允许皮下给药并靶向肝脏。Affiris公司的ALN
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PCS和ALN
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PCSsc也属于siRNA(小干扰RNA)药物。PCSK9干扰RNAI抑制剂药物还有Alnylam公司的Inclisran，Affiris公司的ALN
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PCS和ALN
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PCSsc。辉瑞公司设计的一种相关的疫苗药物，以及Affiris公司的AT04A和AT06A疫苗，患者只需每年接受一次疫苗即可达到长期降低LDL的效果，可以减少使用频率。PCSK9模拟肽和PCSK9模拟抗体蛋白药药物研发包括Pieris公司的DS9001和Merck公司的1G08等。PCSK9反义寡核苷酸药物包括Santaris Pharma公司的SPC5001等。
[0008]到目前为止，尚未见到应用PCSK9抑制剂治疗痤疮、鱼鳞病、毛周角化病、毛囊角化病和汗孔角化症等角化异常性疾病的相关文献、专利和产品。

技术实现思路

[0009]本专利技术需要解决的问题是：通过动物模型明确PCSK9基因在治疗痤疮、鱼鳞病、毛周角化病、毛囊角化病和汗孔角化症等角化异常性疾病机制中的作用，以及PCSK9抑制剂在制备治疗痤疮、鱼鳞病、毛周角化病、毛囊角化病和汗孔角化症等角化异常性疾病的药物中的应用。本研究人员首次发现敲除PCSK9基因能够明显抑制痤疮皮损的形成，PCSK9抑制剂能够明显改善粉刺，抑制毛囊内角栓的形成。由于目前还没有成熟的鱼鳞病、毛周角化病、毛囊角化病和汗孔角化症等疾病的动物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.PCSK9抑制剂在制备用于治疗角化异常性疾病的产品中的应用，其特征在于，所述PCSK9蛋白为前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型，属前蛋白转换酶家族。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述角化异常性疾病包括但不限于痤疮、鱼鳞病、毛周角化症、毛发苔藓、毛囊角化病和/或汗孔角化症。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述角化异常性疾病为痤疮。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述PCSK9抑制剂包括但不限于PCSK9小分子化合物抑制剂、PCSK9单克隆抗体、PCSK9干扰RNAi抑制剂、PCSK9模拟肽、PCSK9模拟抗体蛋白、靶向PCSK9的反义寡核苷酸或PCSK9疫苗。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述PCSK9抑制剂为PCSK9小分子化合物抑制剂或PCSK9单克隆抗体。6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述PCSK9小分子化合物抑制剂包括但不限于如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物；7.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述PCSK9单克隆抗体包括但不限于PCSK9小鼠单克隆抗体mAbcam84041、依洛尤单抗、阿利西尤单抗、重组人源化抗PCSK9单克隆抗体JS002、重组全人源抗PCSK9单克隆抗体注射液或PCSK9抑制剂LY301501...

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ七四专利代理机构，
申请(专利权)人：陈敏，
类型：发明
国别省市：