中和颗粒酶B用于向经历过心肌梗塞的受试者提供心脏保护制造技术

本发明专利技术涉及一种向经历过心肌梗塞的受试者提供心脏保护的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的颗粒酶B抑制剂。在此，发明专利技术人证明，在小鼠发生急性MI后，CD8+T淋巴细胞在缺血性心脏组织中迅速募集和激活，并释放颗粒酶B，导致心肌细胞凋亡和心肌功能恶化。抗体介导(CD8特异性抗体)的CD8+T淋巴细胞的耗减降低了心肌内颗粒酶B的含量和细胞凋亡以及炎性反应。mAb介导的CD8耗减会限制心肌损伤并改善心脏功能。这些作用重现在具有CD8+T细胞选择性颗粒酶B缺陷的小鼠中。颗粒酶B也由其他细胞类型如NK细胞产生。整体颗粒酶B缺失(GzmB

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】中和颗粒酶B用于向经历过心肌梗塞的受试者提供心脏保护


[0001]本专利技术属于医学领域，尤其是心脏病学领域。

技术介绍

[0002]直接PCI(primary PCI)后的急性心肌缺血和再灌注是导致有害的心肌重塑(myocardial remodeling)和心脏衰竭(heart failure)的心脏组织损伤的原因。急性冠状动脉血栓性阻塞的早期管理已经取得了许多进展，包括冠状动脉血流的快速机械修复和抗血小板治疗[1]。对于心肌梗塞(myocardial infarction，MI)来说，在美国[2]和欧洲[3]已观察到早期死亡率随时间逐步下降。然而，缺血相关心脏损伤的长期影响仍然是一个临床和社会问题，包括心律不齐(arrhythmia)、心脏衰竭和反复住院的风险增加[4]。因此，目前所做努力是靶向参与缺血后心脏重塑的病理生理学途径[5,6]。
[0003]大量人类和实验证据表明，冠状动脉闭塞(coronary occlusion)的长期心脏并发症中涉及免疫应答[7]。在人类和实验性心肌梗塞(MI)中，血液供应中断导致缺血性心脏中的心肌细胞迅速死亡。随后，炎性信号允许募集炎性细胞，通过其对细胞外基质降解/沉积以及对死亡心肌细胞及其碎片的清除的影响，这构成了左心室(LV)重塑(remodelling)的主要决定因素。在小鼠中，中性粒细胞在最初的24小时内大量浸润心肌，随后是两个单核细胞亚群(Ly6
‑
C
高
和Ly6C
低
)的双相浸润(biphasic infiltration)。Ly6
‑
C
高
单核细胞在前4天的损伤急性期占优，并导致不利的组织重塑，而Ly6C
低
单核细胞在随后变得普遍，并被认为在组织愈合和新血管形成(neovascularization)中发挥保护作用[8]。CD4
+
T细胞在急性心肌缺血后的第一周内浸润心脏组织[9]。再补充实验(resupplementation experiment)表明，CD4
+
T细胞促进涉及IFN
‑
γ表达的心肌缺血再灌注损伤。另一方面，天然调节性T细胞(Treg)可保护免受心肌缺血后有害的炎性重塑，因为使用抗CD25抗体的Treg耗减损害了左心室舒张和存活，而体内扩增的Treg则减弱心肌促炎细胞因子的表达和白细胞募集[10,11]。在心肌缺血再灌注后，已经在CD4
+
T细胞亚群的激活中确定了TCR非依赖性[12]和依赖性机制[13]。我们小组已经证明，在MI急性期由B细胞产生的CCL
‑
7协调单核细胞动员(mobilization)并募集至缺血性心脏，对LV重塑和功能具有重大影响[14]。最近有人提出，CD8+T细胞的耗减将适用于心肌梗塞的治疗(WO2017/064034)。然而，CD8介导的心脏细胞毒性的机制仍然未知。

技术实现思路

[0004]如权利要求书所定义，本专利技术涉及向经历过心肌梗塞的受试者提供心脏保护的方法。
具体实施方式
[0005]急性心肌梗塞(MI)是导致心脏衰竭和猝死的常见病况。在此，专利技术人证明，在小鼠发生急性MI后，CD8+T淋巴细胞在缺血性心脏组织中迅速募集和激活，并释放颗粒酶B，导致
regimen)”意指疾病的治疗模式，例如治疗期间使用的给药模式。治疗方案可以包括诱导方案和维持方案。短语“诱导方案(induction regimen)”或“诱导期(induction period)”是指用于疾病初始治疗的治疗方案(或治疗方案的一部分)。诱导方案的总体目标是在治疗方案的初始阶段为患者提供高水平的药物。诱导方案可以(部分或全部)采用“负荷给药方案(loading regimen)”，其可包括施用剂量高于医师在维持方案期间所采剂量的药物，频率高于医师在维持方案期间采用的频率，或两者。短语“维持方案(maintenance regimen)”或“维持期(maintenance period)”是指用于在疾病治疗期间维持患者的治疗方案(或治疗方案的一部分)，例如，以使患者长期(数月或数年)处于缓解状态。维持方案可以采用连续治疗(例如，定期施用药物，例如每周、每月、每年等)或间歇治疗(例如，间断治疗(interrupted treatment)、间歇治疗(intermittent treatment)、复发治疗(treatment at relapse)或达到特定的预定标准[例如，疾病表现等]的治疗)。
[0011]在一些实施方案中，将本专利技术的抑制剂施用给具有一种或多种急性心肌梗塞损伤的体征(sign)或症状(symptom)的受试者。在一些实施方案中，受试者具有一种或多种心肌梗塞的体征或症状，例如胸痛，描述为胸中部的压力感(pressure sensation)、饱胀感(fullness)或挤压感(squeezing)；胸痛放射至下巴或牙齿、肩部、手臂和/或背部；呼吸困难(dyspnea)或呼吸短促；上腹不适，伴有或不伴有恶心和呕吐；以及发汗(diaphoresis)或出汗(sweating)。
[0012]在一些实施方案中，本专利技术的抑制剂与对受试者进行的血管重建(revascularization)术同时或顺序(即，在之前或之后)施用。在一些实施方案中，在血管重建术之前、期间和之后向受试者施用本专利技术的抑制剂。在一些实施方案中，在血管重建术紧前以浓注剂量(bolus dose)向受试者施用本专利技术的抑制剂。在一些实施方案中，在血管重建术期间和之后连续向受试者施用本专利技术的抑制剂。在一些实施方案中，在选自由以下组成的组的时间段向受试者施用本专利技术的抑制剂：血管重建术后至少3小时；血管重建术后至少5小时；血管重建术后至少8小时；血管重建术后至少12小时；血管重建术后至少24小时。在一些实施方案中，在选自由以下组成的组的时间段向受试者施用本专利技术的抑制剂：在血管重建术前至少8小时开始；在血管重建术前至少4小时开始；在血管重建术前至少2小时开始；在血管重建术前至少1小时开始；在血管重建术前至少30分钟开始。在一些实施方案中，血管重建术选自由以下组成的组：经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention)；球囊血管成形术(balloon angioplasty)；插入旁路移植物(insertion of bypass graft)；插入支架；定向冠状动脉斑块切除术(directional coronary atherectomy)；用一种或多种溶栓剂(thrombolytic agent)治疗；和去除闭塞。
[0013]如本文所用，术语“颗粒酶B(Granzyme B)”具有本领域中的一般含义，并且是指细胞介导的免疫应答中靶细胞裂解所必需的酶。例如，颗粒酶B切割半胱天冬酶(caspase)
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3、
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7、
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9和10以产生活性酶介导的细胞凋亡。颗粒本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种向经历过心肌梗塞的受试者提供心脏保护的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的颗粒酶B抑制剂。2.如权利要求1所述的方法，其适于降低心脏衰竭的风险或发展。3.如权利要求1至2所述的方法，其中，所述颗粒酶B抑制剂是中和抗体。4.如权利要求1至2所述的方法，其中，所述颗粒酶B抑制剂是单克隆抗体。5.如权利要求1至2所述的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：权利要求书一页说明书一六页序列表五页附图八页，
申请(专利权)人：巴黎公共救济院索邦大学巴黎大学，
类型：发明
国别省市：