DKK-1抑制剂用于治疗癌症的用途制造技术

公开了一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括在该受试者的癌症的样品中确定DKK1表达H评分或％阳性；以及向确定为具有等于或大于预定值的DKK1表达H评分或％阳性的受试者施用DKK1拮抗剂。的受试者施用DKK1拮抗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】DKK
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1抑制剂用于治疗癌症的用途
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求于2019年9月19日提交的美国临时申请62/902857的申请日的权益。上述申请的完整教导通过引用并入本文。

技术介绍

[0002]癌症是一种细胞障碍，其特征在于不受控制的或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、侵入周围组织的不适当的能力、和/或在异位部位处建立新的生长的能力。取决于所涉及的具体癌症，用于癌症的治疗可涉及手术、放疗、化疗或这些治疗的组合。据估计，美国2018年将诊断出1,735,350个新的癌症病例，并且将有604,640人死于癌症。因此，尽管在癌症的治疗方面取得了重大进展，但对于癌症患者，仍持续存在着对新的和改善的治疗的需求。

技术实现思路

[0003]在示例实施例中，本专利技术是一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括在受试者的癌症的样品中通过H评分或阳性百分比确定DKK1表达；以及向确定为具有高于预定值的DKK1表达H评分或阳性百分比的受试者施用第一量的DKK1抑制剂。
附图说明
[0004]前述内容从接下来对本专利技术的各种示例实施例进行的更具体的描述中将是明显的，如在附图中所展示的，在附图中，相同的参考符号在不同图中代表相同部分。附图并非必定按比例，而是将重点放在说明本专利技术的实施例上。
[0005]图1是代表组合起来包含134名患者的患者亚组的示意图，这些患者用于通过RNAscope进行的DKK1 H评分的汇总分析，如实例1中所述。
[0006]图2是三个图的叠加，每个图代表134名患者按他们的DKK1 H评分的三分位数，其以无进展生存期(PFS，测量为概率)作为天数的函数。
[0007]图3是代表按他们的DKK1 H评分三分位数分开的134名患者的池、以及由癌症的类型和一种或多种治疗剂限定的患者的亚组的风险比(HR)的表和图。
[0008]图4是标准化对数秩统计量(本文所述)作为DKK1 H评分的函数的图。
[0009]图5是两个图的叠加，每个图代表患者的亚组的PFS(表示为概率)作为时间的函数。
[0010]图6是代表按他们的最佳DKK1 H评分分开的134名患者的池、以及由癌症的类型和一种或多种治疗剂限定的患者的亚组的风险比的表和图。
[0011]图7是不同截止点的比较的图解显示，其表明最佳截止点具有最佳调整的风险比(HR)。
[0012]图8示出了两个叠加的图，每个图代表EEC/EOC患者的亚组的PFS(表示为概率)作为时间的函数。
[0013]图9是代表EEC/EOC患者的亚亚组的HR的表和图。
[0014]图10示出了两个叠加的图，每个图代表GEJ/GC/EC患者的PFS(表示为概率)作为时间的函数。
[0015]图11是代表GEJ/GC/EC患者的亚组的HR的表和图。
[0016]图12是代表在25名接受DKN
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01/抗PD
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1疗法的可评价的GEJ/GC IO初治患者中病灶尺寸的最大百分比减小的条形图。
[0017]图13示出了两个叠加的图，每个图代表接受DKN
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01/抗PD
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1疗法的IO初治GEJ/GC患者的亚组的PFS(表示为概率)作为时间的函数。
[0018]图14A示出了两个叠加的图，每个图代表GEJ/GC/EC患者的PFS(表示为概率)作为时间的函数，该PFS使用％阳性度量计算，使用较高的三分位数的下边界作为截止值。
[0019]图14B示出了两个叠加的图，每个图代表GEJ/GC/EC患者的PFS(表示为概率)作为时间的函数，该PFS使用％阳性度量计算，使用“最佳”截止值。
[0020]图15示出了两个叠加的图，每个图代表接受DKN
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01/抗PD
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1疗法的IO初治GEJ/GC患者的亚组的PFS(表示为概率)作为时间的函数。
[0021]图16A和图16B是示出了如本文所述治疗的胃/GEJ IO难治性患者的H评分(A)或％阳性值(B)的散点图。
具体实施方式
[0022]本专利技术的示例实施例的描述如下。
[0023]本文引用的所有专利、公布的申请以及参考文献的教导都通过引用以其全文并入。
[0024]虽然本专利技术已参考其示例实施例进行了特定示出和描述，但本领域的技术人员将理解，在不偏离由所附权利要求书涵盖的本专利技术范围的情况下，可以在其中做出在形式和细节方面的各种改变。
[0025]如本文所用的食道胃癌是指食道癌和胃(gastric/stomach)癌(GC)。
[0026]如本文所用的食道癌(EC)是指食道以及胃
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食道连接(GEJ)的癌症。如本领域常用的，食道癌包括食道鳞状细胞癌(ESCC)和食道腺癌(EAC)。通常，ESCC是指起源于鳞状细胞的癌症，这些细胞将食道排列在器官的大约上部2/3处。EAC是指起源于腺体细胞的癌症，其替代鳞状细胞区域(例如，在Barrett食道中)，典型地在食道的下1/3处。因此，如本文所用的食道腺癌是指食道以及胃
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食道连接的腺癌。
[0027]在一些实施例中，食道腺癌是复发的、转移的或两者兼有。在一个实施例中，复发的食道腺癌可以在肿瘤生长的原发部位处复发(例如，复发的肿瘤生长发生在相同的部位处)。在另一实施例中，复发的食道腺癌可以在与肿瘤生长的原发部位不同的部位处复发(例如，肿瘤已转移)。在另外的实施例中，复发的食道腺癌可在原发部位以及与肿瘤生长的原发部位不同的部位两者处复发。
[0028]如本文所用，术语“复发(recurrent)”和“再发(relapsed)”可互换使用。
[0029]如本文所用，“胃癌”是指胃的癌症。胃癌的一种具体类型是“胃腺癌”。腺癌是一类癌性肿瘤，其被定义为具有腺体起源、腺体特征、或两者的上皮组织的瘤形成。
[0030]胃癌是世界上第四大最常见的癌症相关的死亡的原因，并且其在西方国家仍然难
以治愈，主要是因为大多数患者患有晚期疾病。胃始于胃食道连接处，并止于十二指肠处。组织学上，90％
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95％的胃恶性肿瘤是腺癌。治愈性疗法涉及手术切除，最常见的是全胃切除或胃次全切除，伴随淋巴结切除。可切除胃癌患者的总体5年生存率的范围是从10％至30％。
[0031]如本文所用，“妇科癌症”是指子宫内膜的癌证(子宫内膜癌)和卵巢的癌症(卵巢癌)。子宫衬有被称为子宫内膜的特定组织。当癌症在该内衬中生长时，其被称为子宫内膜癌。子宫的大多数癌症是子宫内膜癌。在某些实施例中，子宫内膜癌是上皮性子宫内膜癌(EEC)。在另一实施例中，卵巢癌是上皮性卵巢癌(EOC)。
[0032]如本文所用，“胆道癌”是指胆道的癌症。胆道癌发生在胆管(将胆汁从肝脏转运的管道)中，称为“胆管癌”或胆囊癌。基于癌症发生在胆管中的位置，将胆管癌分为不同的类型：肝内胆管癌发生本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括：在该受试者的癌症的样品中确定DKK1表达H评分；以及向确定为具有高于预定值的DKK1表达H评分的受试者施用第一量的DKK1抑制剂。2.如权利要求1所述的方法，其中该预定值是最佳DKK1表达H评分。3.如权利要求1所述的方法，其中该预定值是在患有癌症的受试者的样品中DKK1表达H评分的较高三分位数的下边界。4.如权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中该癌症选自食道胃癌、妇科癌症、或胆管癌。5.如权利要求4所述的方法，其中该癌症选自食道癌、胃
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食道连接癌、胃癌、上皮性子宫内膜癌、上皮性卵巢癌、或胆管癌。6.如权利要求4所述的方法，其中该患者是免疫疗法初治的并且患有食道胃癌。7.如权利要求4所述的方法，其中该患者患有胃食道癌或胃癌。8.如权利要求5所述的方法，其中该癌症是食道胃癌并且对一种或多种免疫治疗剂是难治性的。9.如权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中：该癌症是食道胃癌并且该预定值是在患有食道胃癌的受试者的样品中DKK1表达H评分的较高三分位数的下边界，或者该癌症是妇科癌症并且该预定值是在患有妇科癌症的受试者的样品中DKK1表达H评分的较高三分位数的下边界。10.如权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中：该癌症是食道胃癌并且该预定值是38的最佳截止值，该癌症是妇科癌症并且该预定值是38的最佳截止值，或者该癌症是胆管癌并且该预定值是38的最佳截止值。11.如权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中该癌症是胃/GEJ癌，并且该预定值是35。12.如权利要求11所述的方法，其中该受试者是IO初治的。13.如权利要求1
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12中任一项所述的方法，其中该DKK1抑制剂是DKK1抗体或其抗原结合片段。14.如权利要求1
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13中任一项所述的方法，其中该DKK1抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中该LCVR包含互补决定区(CDR)LCDR1、LCDR2、和LCDR3，并且该HCVR包含CDR HCDR1、HCDR2、和HCDR3，其中LCDR1具有SEQ ID NO:1的氨基序列，LCDR2具有SEQ ID NO:2的氨基序列，LCDR3具有SEQ ID NO:3的氨基序列，HCDR1具有SEQ ID NO:4的氨基序列，HCDR2具有SEQ ID NO:5的氨基序列，并且HCDR3具有SEQ ID NO:6的氨基序列。15.如权利要求14所述的方法，其中该LCVR包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列并且该HCVR包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。16.如权利要求14或15所述的方法，其中该LCVR和HCVR包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：(i)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的LCVR和包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的HCVR；(ii)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的LCVR和包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HCVR；(iii)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的LCVR和包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的
HCVR；(iv)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的LCVR和包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的HCVR。17.如权利要求16所述的方法，其中该LCVR包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列并且该HCVR包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。18.如权利要求17所述的方法，其中该DKK1抗体包含选自由以下组成的组的重链和轻链氨基酸序列：a)包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的轻链，b)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的轻链，c)包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的轻链，以及d)包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的轻链。19.如权利要求18所述的方法，其中该DKK1抗体包含重链和轻链，该重链包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列，该轻链包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列。20.如权利要求1
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19中任一项所述的方法，其中该受试者是人。21.如权利要求1
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20中任一项所述的方法，该方法进一步包括向该受试者施用第二量的第二治疗剂。22.如权利要求21所述的方法，其中该第二治疗剂是紫杉烷。23.如权利要求22所述的方法，其中该第二试剂是紫杉醇。24.如权利要求21所述的方法，其中该癌症是妇科癌症并且该第二治疗剂是紫杉醇。25.如权利要求24所述的方法，其中该癌症是上皮性子宫内膜癌或上皮性卵巢癌，该DKK1拮抗剂是DKN
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01抗体，并且该第二治疗剂是紫杉醇。26.如权利要求21所述的方法，该方法进一步包括向该受试者施用第三量的第三治疗剂。27.如权利要求26所述的方法，其中该第二治疗剂是吉西他滨并且该第三治疗剂是顺铂。28.如权利要求27所述的方法，其中该癌症是胆道癌。29.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括：在该受试者的癌症的样品中确定DKK1表达％阳性值；以及向确定为具有等于或高于预定值的DKK1表达％阳性值的受试者施用第一量的DKK1抑制剂。30.如权利要求29所述的方法，其中该预定值是DKK1表达％阳性值的最佳值。31.如权利要求29所述的方法，其中该预定值是在患有癌症的受试者的样品中DKK1表达％阳性值的较高三分位数的下边界。32.如权利要求29
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31中任一项所述的方法，其中该癌症选自食道胃癌、妇科癌症、或胆管癌。33.如权利要求32所述的方法，其中该癌症选自食道癌、胃
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食...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：飞跃治疗公司，
类型：发明
国别省市：