抗TCRδ可变1抗体的治疗用途制造技术

本发明专利技术涉及供在治疗有需要的受试者的癌症、传染病或炎性疾病的方法中使用的抗Vδ1抗体或其片段。体或其片段。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗TCR
δ
可变1抗体的治疗用途


[0001]本专利技术涉及针对γδT细胞的T细胞受体的抗体及其片段的治疗用途。

技术介绍

[0002]针对癌症的T细胞免疫疗法越来越受到关注，其集中在CD8+和CD4+αβ(αβ)T细胞的子集识别癌细胞和介导宿主保护功能潜能的明显能力上，特别是当PD
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1、CTLA
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4和其它受体施加的抑制途径受到临床介导的拮抗作用去抑制时。然而，αβT细胞是MHC限制性的，这可能导致移植物抗宿主疾病。
[0003]γδT细胞(γδT细胞)表示T细胞的子集，所述γδT细胞在其表面上表达独特的定义的γδT细胞受体(TCR)。此TCR由一个γ(γ)链和一个δ(δ)链构成，所述每个链都经历链重排，但与αβT细胞相比，V基因的数量有限。对Vγ进行编码的主要TRGV基因区段是TRGV2、TRGV3、TRGV4、TRGV5、TRGV8、TRGV9和TRGV11以及非功能性基因TRGV10、TRGV11、TRGVA和TRGVB。最常见的TRDV基因区段对Vδ1、Vδ2和Vδ3，以及若干具有Vδ和Vα指定两者的V区段进行编码(Adams等人,296:30
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40(2015)《细胞免疫学(Cell Immunol.)》)。人γδT细胞可以基于其TCR链广泛分类，因为某些γ类型和δ类型更普遍地，尽管不是排他地，存在于呈一种或多种组织类型的细胞上。例如，大多数血液驻留的γδT细胞表达Vδ2 TCR，通常是Vγ9Vδ2，然而这在组织驻留的γδT细胞，如皮肤中的那些γδT细胞中不太常见，所述γδT细胞更频繁地使用Vδ1 TCR与γ链配对，例如通常与肠道中的Vγ4配对。
[0004]要利用γδT细胞进行免疫疗法，需要一种原位扩增细胞的方法，或在重新输注之前采集所述细胞并且将γδT细胞离体扩增的装置。后一种方法先前已经使用添加外源性细胞因子进行了描述，例如参见WO2017/072367和WO2018/212808。用于扩增患者自身γδT细胞的方法已经使用羟甲
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甲基丁
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烯基焦磷酸酯(HMBPP)或临床批准的氨基二膦酸的药理学修饰形式进行了描述。通过这些方法，超过250名癌症患者已经进行了治疗，这看似安全，但完全缓解的发生率只有很少。然而，仍然需要经证实能够扩增大量γδT细胞的活化剂。
[0005]进一步地，可以非常期望能够优先地靶向或结合或识别或特异性调节或增加原位Vδ1+细胞数量的结合剂或活化剂作为药物。
[0006]然而，虽然存在确实可能调节Vδ2+细胞的包含如(唑来膦酸)等氨基二膦酸的药物，但所述药品主要用于减缓骨再吸收。并且无论所述Vδ2+调节如何，都需要开发专门设计用于结合、靶向、调节、活化或增加Vδ1+细胞数量的药品。
[0007]进一步地，并且鉴于Vδ1+细胞的主要组织驻留性质，能够调节Vδ1+的理想药物也将表现出较少的“脱靶”不期望效应和快速肾清除。通常，当采用小分子化学品时，所述不期望效应可能表现出来。例如，上述显示出能够调节单独一类Vδ2+细胞的氨基二膦酸盐(对骨骼的主要调节效应，对继发效应)与肾毒性相关，其表现为肾功能恶化和潜在的肾功能衰竭(例如，Markowitz等人,(2003)《国际肾脏杂志(Kidney Int.)64(1):281
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289)。欧洲药品管理局列出针对择泰的另外的不良反应包含贫血、超敏反应、高血压、心房颤动、肌痛、全身疼痛、不适、血尿素增加、呕吐、关节肿胀、胸痛。
[0008]因此，需要专门设计用于靶向Vδ1+细胞并用于治疗感染、自身免疫性病状和癌症的改进的药物。具体地，需要可以施用以通过特异性结合Vδ1+细胞、靶向Vδ1+细胞、特异性活化Vδ1+细胞、特异性增强增殖和/或细胞毒性活性Vδ1+细胞或特异性阻断Vδ1+细胞的活化来改善疾病体征和症状的药物。

技术实现思路

[0009]根据第一方面，提供了一种抗vδ1抗体或其片段，所述抗vδ1抗体或其片段供在治疗癌症、传染病或炎性疾病的方法中使用。将理解，本文所描述的方法和供使用的组合物涉及将抗vδ1抗体或其片段直接施用于要治疗的受试者。
[0010]根据本专利技术的另外的方面，提供了一种分离的多特异性抗体或其片段，其与至少两个靶抗原结合，其中所述至少两个靶抗原中的第一靶抗原是Vδ1，并且所述多特异性抗体或其片段包括以下中的一个或多个：
[0011]包括与SEQ ID NO:2
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25中的任何一个具有至少80％序列同一性的序列的CDR3；
[0012]包括与SEQ ID NO:26
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37和序列：A1
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A12(表3)中的任何一个具有至少80％序列同一性的序列的CDR2；和/或
[0013]包括与SEQ ID NO:38
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61中的任何一个具有至少80％序列同一性的序列的CDR1。
[0014]根据本专利技术的另外的方面，提供了一种人的分离的抗TCRδ可变1多特异性抗体或其片段，其与至少两个靶抗原结合，其中所述至少两个靶抗原中的第一靶抗原是Vδ1，并且其中所述多特异性抗体或其片段与Vδ1的表位结合，所述表位包括SEQ ID NO:1的氨基酸1
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90内的一个或多个氨基酸残基。
[0015]根据本专利技术的另外的方面，提供了一种如本文所定义的分离的多特异性抗体或其片段，所述分离的多特异性抗体或其片段用作药物。
[0016]根据本专利技术的另外的方面，提供了一种如本文所定义的分离的多特异性抗体或其片段，所述分离的多特异性抗体或其片段用于治疗癌症、传染病或炎性疾病。
附图说明
[0017]图1：用抗Vδ1Ab对直接包被的抗原进行的ELISA检测(REA173，美天旎生物公司(Miltenyi Biotec))。仅在使用那些含有Vδ1结构域的抗原的情况下有所检测。亮氨酸拉链(LZ)格式似乎比Fc格式更有效，这与基于细胞的流动竞争测定一致(数据未示出)。
[0018]图2：用于DV1选择的多克隆噬菌体DELFIA数据。A)异源二聚体选择：第1轮和第2轮中的异源二聚体LZ TCR格式，两轮均取消选择异源二聚体LZ TCR。B)同源二聚体选择：使用同源二聚体Fc融合TCR执行第1轮，其中取消选择人IgG1 Fc，随后对异源二聚体LZ TCR执行第2轮，其中取消选择异源二聚体LZ TCR。每个图含有每个靶标的两个条以表示来自不同文库的选择。
[0019]图3：IgG捕获：左)抗L1 IgG与L1的相互作用的传感图，右)稳态拟合，如果可用的话。所有实验均在室温下在MASS
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2仪器上执行。根据朗缪尔1:1结合进行稳态拟合。
[0020]图4：针对克隆1245_P01_E07、1252_P01_C08、1245_P02_G04、1245_P01_B07和1251_P02_C05(A)或克隆1139_P01_E04、1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗vδ1抗体或其片段，其供在治疗癌症、传染病或炎性疾病的方法中使用。2.根据权利要求1所述的抗vδ1抗体或其片段，其中所述抗vδ1抗体或其片段包括以下中的一个或多个：包括与SEQ ID NO:2
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25中的任何一个具有至少80％序列同一性的序列的CDR3；包括与SEQ ID NO:26
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37和序列：A1
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A12(表3)中的任何一个具有至少80％序列同一性的序列的CDR2；和/或包括与SEQ ID NO:38
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61中的任何一个具有至少80％序列同一性的序列的CDR1。3.根据权利要求1所述的抗vδ1抗体或其片段，其中所述抗vδ1抗体或其片段包括包含以下的VH区：包括SEQ ID NO:2的序列的CDR3；包括SEQ ID NO:26的序列的CDR2；以及包括SEQ ID NO:38的序列的CDR1。4.根据权利要求1所述的抗vδ1抗体或其片段，其中所述抗vδ1抗体或其片段包括包含以下的VH区：包括SEQ ID NO:4的序列的CDR3；包括SEQ ID NO:28的序列的CDR2；以及包括SEQ ID NO:40的序列的CDR1。5.根据权利要求1所述的抗vδ1抗体或其片段，其中所述抗vδ1抗体或其片段包括包含以下的VH区：包括SEQ ID NO:3的序列的CDR3；包括SEQ ID NO:27的序列的CDR2；以及包括SEQ ID NO:39的序列的CDR1。6.根据权利要求1所述的抗vδ1抗体或其片段，其中所述抗vδ1抗体或其片段包括包含以下的VL区：包括SEQ ID NO:14的序列的CDR3；包括序列：A1的序列的CDR2；以及包括SEQ ID NO:50的序列的CDR1。7.根据权利要求1所述的抗vδ1抗体或其片段，其中所述抗vδ1抗体或其片段包括包含以下的VL区：包括SEQ ID NO:16的序列的CDR3，包括序列：A3的序列的CDR2；以及包括SEQ ID NO:52的序列的CDR1。8.根据权利要求1所述的抗vδ1抗体或其片段，其中所述抗vδ1抗体或其片段包括包含以下的VL区：包括SEQ ID NO:15的序列的CDR3；包括序列：A2的序列的CDR2；以及包括SEQ ID NO:51的序列的CDR1。9.根据权利要求1所述的抗vδ1抗体或其片段，其中所述抗vδ1抗体或其片段包括VH区和VL区，其中所述VH区和所述VL区通过接头，如多肽接头接合。10.根据权利要求1所述的抗vδ1抗体或其片段，其中所述抗vδ1抗体或其片段与根据权利要求1到9中任一项所述的抗体或其片段结合于相同或基本上相同的表位或者与所述抗体或其片段竞争。11.根据权利要求1所述的抗vδ1抗体或其片段，其中所述抗vδ1抗体或其片段与γδT细胞受体(TCR)的可变δ1(Vδ1)链的表位结合，所述表位包括SEQ ID NO:1的氨基酸1
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90内的一个或多个氨基酸残基。12.根据权利要求11所述的抗vδ1抗体或其片段，其中所述表位包括SEQ ID NO:1的氨基酸残基3、5、9、10、12、16、17、20、37、42、50、53、59、62、64、68、69、72或77中的至少一个氨基酸残基。13.根据权利要求11或12所述的抗vδ1抗体或其片段，其中所述表位包括SEQ ID NO:1的以下氨基酸区内的一个或多个氨基酸残基：5
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20和62
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77；50
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64；37
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53和59
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72；59
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77；或3
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17和62
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69。
14.根据权利要求11到13中任一项所述的抗vδ1抗体或其片段，其中所述表位由SEQ ID NO:1的以下氨基酸区内的一个或多个氨基酸残基组成：5
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20和62
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77；50
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64；37
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53和59
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72；59
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77；或3
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17和62
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69。15.根据权利要求11到14中任一项所述的抗vδ1抗体或其片段，其中所述表位包括SEQ ID NO:1的氨基酸区5
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20和62
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77内的一个或多个氨基酸残基。16.根据权利要求11到15中任一项所述的抗vδ1抗体或其片段，其中所述表位包括SEQ ID NO:1的氨基酸区50
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64内的一个或多个氨基酸残基。17.根据权利要求11到16中任一项所述的抗vδ1抗体或其片段，其中所述表位包括SEQ ID NO:1的氨基酸区37
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53和59
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77内的一个或多个氨基酸残基。18.根据权利要求11到17中任一项所述的抗vδ1抗体或其片段，其中所述表位是γδT细胞的活化表位。19....

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：伽马三角洲疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：