包含PYY化合物和N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含PYY化合物和N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含PYY化合物和N
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(8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物


[0001]本专利技术涉及包含肽酪氨酸酪氨酸(PYY)化合物和N
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(8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物及其在医学中的用途。
[0002]序列表的援引并入
[0003]名称为“190071EP01 SEQ_ST25”的序列表为16,442个字节，创建于2019年7月5日，并且通过引用并入本文。
[0004]背景
[0005]PYY在进餐过程中从在远端小肠和结肠中的L
‑
细胞中释放。已知PYY在胃肠(GI)道中具有外周作用，并且还主要起到饱腹感信号的作用。PYY作为具有C末端酰胺的36个氨基酸的肽(PYY(1
‑
36))被天然地分泌，但被切割为构成约50％的循环PYY的PYY(3
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36)。负责该降解的酶是二肽基肽酶IV(DPPIV)。PYY(3
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36)快速地被蛋白酶及其他清除机制消除。已经报道，PYY(3
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36)在猪中的半衰期<30分钟。因此，PYY表现出次优的药代动力学性质，这意味着该肽必须每天施用至少两次。
[0006]PYY(1
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36)以极小的选择性激活Y1、Y2和Y5受体，而以略小的选择性激活Y4受体，但DPPIV处理过的PYY(3
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36)表现出对Y2受体的选择性比对Y1、Y4和Y5受体的选择性增加，尽管保留了一定的Y1和Y5亲和性。已知Y2受体活化降低食欲和食物摄入量，而Y1和Y5受体活化导致食欲和食物摄入量增加。此外，Y1和Y5受体活化可导致血压升高。
[0007]根据这些肽中的某些肽在动物模型和人类中所显示出的效果，以及根据肥胖者具有低基础水平的PYY以及该肽较低的餐食响应这一事实，已建议在肥胖症以及相关疾病的治疗中使用PYY(3
‑
36)。此外，已经证明Y2受体激动剂在胃肠(GI)道中具有抗分泌和促吸收作用。已经提示了Y2受体激动剂在一些胃肠病症的治疗中的潜在应用。
[0008]根据在例如Zucker大鼠和饮食诱发的肥胖(DIO)小鼠中所显示出的效果，Y2选择性PYY(3
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36)类似物对葡萄糖代谢具有积极影响，因此被建议用于糖尿病的治疗。WO2011/058165、WO2015/071355和WO2016/198682公开了具有延长的药代动力学性质的Y2选择性受体激动剂的实例。
[0009]PYY(3
‑
36)已与其他肽联合施用，例如与GLP
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1(7
‑
36)联合，并显示出治疗肥胖症和糖尿病的有希望的结果(Schmidt等人,Am J Physiol Endocrinol Metab,306:E1248
‑
E1256,2014)。
[0010]人PYY及其类似物具有低口服生物利用度。人PYY及其类似物只有在用特定量的某些吸收促进剂配制时才能在口服给药后在血浆中检测到。
[0011]Steinert等人(Am J Clin Nutr,2010年10月；92,810
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817)公开了包含PYY(3
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36)和150mg N
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(8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)的片剂的口服给药，以及包含GLP
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1(7
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36)和PYY(3
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36)与150mg SNAC的组合的片剂的口服给药。WO2004/104018和WO2006/017251分别描述了使用SNAC作为递送剂以片剂形式口服施用PYY(3
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36)或其颊部给药。GLP
‑
1受体激动剂司美格鲁肽已与SNAC一起配制，以获得具有口服生物利用度的片剂
(WO2012/080471和WO2013/139694)。
[0012]尽管有这些发现，但仍需要优化的用于口服给药的药物组合物，该组合物包含任选地与GLP
‑
1受体激动剂组合的PYY化合物。

技术实现思路

[0013]在一个方面，本专利技术涉及包含PYY化合物和吸收促进剂或递送剂的组合物。在一个实施方案中，根据本专利技术的组合物的辅料包括极高含量的递送剂和最小含量的如本文所述的其他辅料。所提供的组合物表现出加速的溶出，使得能够更快速地摄取活性药物成分。
[0014]由于治疗性肽在胃肠系统中的快速降解，这类肽的口服给药具有挑战性。
[0015]本文描述了通过口服给药提供PYY化合物的加速溶出和吸收的药物组合物。因此根据先前对司美格鲁肽获得的数据可以预见，通过口服给药，PYY化合物的暴露得到改善。专利技术人惊奇地发现，当组合物的辅料包含极高含量的吸收促进剂和最小含量的任何其他辅料时，PYY化合物的溶出增加。
[0016]在一个方面，本专利技术涉及组合物，其中递送剂相对于总组合物，或者特别是相对于该组合物的其他辅料的重量比非常高。
[0017]在一个实施方案中，本专利技术涉及包含PYY化合物、递送剂和/或吸收促进剂如SNAC的药物组合物，其中所述递送剂/吸收促进剂占该组合物的辅料的至少90％(w/w)。
[0018]在一个实施方案中，本专利技术涉及包含PYY化合物、递送剂和/或吸收促进剂如SNAC的药物组合物，其中所述递送剂/吸收促进剂占该组合物的至少60％(w/w)。
[0019]在另外的实施方案中，所述组合物进一步包含润滑剂。
[0020]在一个方面，本专利技术涉及用于医学，例如用于治疗糖尿病和/或肥胖症的本专利技术组合物，其中所述组合物经口服施用。
[0021]在一个方面，本专利技术涉及治疗糖尿病或肥胖症的方法，其包括向有需要的患者施用如本文定义的组合物，其中所述组合物是片剂并且经口服施用。
附图说明
[0022]图1显示了与测试组合物1相比，测试组合物2和测试组合物3的PYY化合物4的快速溶出(释放)。
[0023]描述
[0024]在一个方面，本专利技术涉及包含PYY化合物和吸收促进剂或递送剂的组合物。该组合物可以是适合口服给药的形式，如片剂、囊剂或胶囊。在一个实施方案中，该组合物是口服组合物，或药物组合物，如口服药物组合物。
[0025]在一个实施方案中，根据本专利技术的组合物包含高含量的递送剂和最小含量的如下文所述的其他辅料。所提供的组合物表现出加速的溶出，从而使得能够快速且有效地摄取活性药物成分。
[0026]PYY化合物
[0027]如本文所用的术语“hPYY(1
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36)”是指人肽YY，其序列以SEQ ID NO:1包含在序列表中。具有SEQ ID NO:1的序列的肽也可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物组合物，其包含d)0.5
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100mg PYY化合物e)20
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800mg，如50
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500mg N
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(8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐f)硬脂酸镁，其中硬脂酸镁占所述组合物的辅料的1
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5％(w/w)，并且其中所述N
‑
(8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐是N
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(8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)，并且占所述组合物的辅料的至少90％(w/w)，如至少95％(w/w)。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中硬脂酸镁占所述组合物的辅料的2
‑
4％(w/w)。3.根据权利要求1
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2中任一项所述的药物组合物，其中硬脂酸镁占所述组合物的辅料的2
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2.5％(w/w)。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的药物组合物，其中硬脂酸镁占所述组合物的辅料的2.5％(w/w)。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的药物组合物，其中所述PYY化合物与hPYY(3
‑
36)(SEQ ID NO:2)相比具有最多10个氨基酸修饰，并且包含i)在与hPYY(1
‑
36)(SEQ ID NO:1)的位置7或10相对应的位置处的赖氨酸；ii)在与hPYY(1
‑
36)(SEQ ID NO:1)的位置30相对应的位置处的色氨酸；iii)在与hPYY(1
‑
36)(SEQ ID NO:1)的位置31相对应的位置处的亮氨酸；iv)在与hPYY(1
‑
36)(SEQ ID NO:1)的位置28相对应的位置处的酪氨酸和/或在与hPYY(1
‑
36)(SEQ ID NO:1)的位置22相对应的位置处的异亮氨酸；以及v)修饰基团，其连接至所述在与hPYY(1
‑
36)(SEQ ID NO:1)的位置7或10相对应的位置处的赖氨酸的ε氨基，其中所述修饰基团由A
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[B]r
‑
C
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或A
‑
[B]r
‑
C
‑
[B]w定义，其中A
‑
选...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：诺和诺德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：