胰高血糖素和GLP-1共激动剂肽的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了用于肠胃外施用GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胰高血糖素和GLP
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1共激动剂肽的药物组合物
[0001]对以电子方式提交的序列表的引用
[0002]与本申请一起提交的ASCII文本文件的以电子方式提交的序列表(名称：GLPGG
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300
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WO
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PCT_ST25.txt；大小：1,840字节；以及创建日期：2020年6月22日)的内容通过引用以其全部内容结合在此。

技术介绍


[0003]本披露涉及用于施用胰高血糖素和GLP
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1共激动剂肽的药物组合物以及施用所述药物组合物的方法。
[0004]
技术介绍

[0005]肥胖症是全世界重大且日益增长的健康问题。它与许多危及生命的疾病相关，这些疾病如心血管疾病、肾脏病、高血压、中风、不育、呼吸功能障碍和2型糖尿病。
[0006]胰高血糖素和胰高血糖素样肽
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1(GLP
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1)衍生自前胰高血糖素原，所述前胰高血糖素原为具有158个氨基酸的前体多肽，其在不同的组织中被加工形成许多种不同的胰高血糖素原衍生肽，包括胰高血糖素、胰高血糖素样肽
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1(GLP
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1)、胰高血糖素样肽
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2(GLP
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2)、和胃泌酸调节素(OXM)，它们涉及许多种生理功能，包括葡萄糖稳态、胰岛素分泌、胃排空、和肠道生长，以及调节进食。胰高血糖素是具有相应于胰高血糖素原的氨基酸33到61(前胰高血糖素原的53到81)的29个氨基酸的肽，而GLP
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1产生为具有相应于胰高血糖素原的氨基酸72到108(前胰高血糖素原的92到128)的37个氨基酸的肽。
[0007]胰高血糖素是通过胰脏产生的并且与胰高血糖素受体(“glucR”)相互作用。胰高血糖素在肝脏中起作用经由糖异生和糖原分解而升高血糖。当血糖开始下降时，胰高血糖素发信号给肝脏以便分解糖原和释放葡萄糖，从而引起血糖水平朝向正常水平上升。
[0008]GLP
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1相比于胰高血糖素具有不同的生物活性。它从肠L细胞分泌并且结合到GLP
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1受体上。它的活性包括刺激胰岛素合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌、和抑制进食。GLP
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1(7
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36)酰胺或GLP
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1(7
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37)酸是GLP
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1的生物活性形式，其在GLP
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1受体处显示出基本上等同的活性。
[0009]胰高血糖素和GLP
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1二者，充当它们各自的受体处的激动剂，已经显示出对减轻体重有效。正在销售或处于开发中的用于治疗肥胖症的某些GLP
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1类似物包括，例如，利拉鲁肽(Liraglutide)(来自诺和诺德公司(Novo Nordisk)的)和艾塞那肽(Exenatide)(来自礼来公司/艾米林生物制药公司(Eli Lilly/Amylin)的)。胰高血糖素/GLP
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1激动剂肽也已在WO 2014/091316中公开。
[0010]虽然一些疗法可用于控制血糖，但目前没有一种疗法实现显著的体重减轻，这仍然是患者的显著未满足需求。50％患者在10年内从用于糖尿病控制的口服单药治疗(通常使用二甲双胍)进展到开始胰岛素治疗，通常在开始胰岛素治疗前进行多次口服联合治疗。胰岛素的使用加剧了体重增加，在开始胰岛素疗法后的第一年里，体重增加可达6千克
(kg)。这种体重增加可导致胰岛素抗性增加，而这与高血压、血脂异常和主要的不良心血管事件的风险增加有关。关于降低胰岛素抗性，显著的体重减轻(＞5％)是降低胰岛素抗性的最佳干预，尽管这目前只能通过集中的饮食和生活方式干预和/或减肥手术可靠地实现。仍然需要用于施用GLP
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1/胰高血糖素激动剂肽的药物组合物。

技术实现思路

[0011]MEDI0382是含有30个氨基酸与C16脂肪酸(棕榈酸)的合成肽。MEDI0382组合了胰高血糖素样肽1(GLP
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1)和胰高血糖素受体共激动活性。GLP
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1和胰高血糖素活性的组合可导致体重显著减轻，并改善血糖控制和血脂谱。为了引起双重激动剂应答，某些氨基酸在结构上排列成使整个肽安全且有效。这种安排对配制品的稳定性提出了挑战。除结构倾向外，添加防腐剂还对溶液的稳定性引入另外的约束。包括防腐剂以将MEDI0382配制成多剂量配制品，方便患者使用。进行了广泛的配制品开发以鉴定合适的溶液条件，以在保持安全性的同时支持配制品的稳定性。溶液pH值、缓冲液强度和防腐剂的选择用于生成多剂量配制品。
[0012]MEDI0382多剂量配制品有利地允许两种不同的药物产品呈现形式，以便患者可以以1mg/mL(“滴定剂量”)使用MEDI0382开始治疗，并切换至5mg/mL(“维持剂量”)。在维持剂量之前使用滴定剂量可以减少副作用。
[0013]本文提供的包含GLP
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1/胰高血糖素激动剂肽(例如，MEDI0382)的药物组合物是为了获得避免高级聚集体并实现长期(例如，2年)稳定性的组合物。
[0014]本文提供了用于施用GLP
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1/胰高血糖素激动剂肽(例如，MEDI0382)的药物组合物。
[0015]在某些实施例中，药物组合物包含包含SEQ ID NO：4(MEDI0382)的肽，并且所述组合物的pH为约8.1。
[0016]在某些实施例中，药物组合物包含包含SEQ ID NO：4(MEDI0382)的肽和山梨糖醇。
[0017]在某些实施例中，药物组合物包含包含SEQ ID NO：4(MEDI0382)的肽和间甲酚。
[0018]在某些实施例中，组合物的pH是至少7.9。在某些实施例中，组合物的pH是约7.9至约8.4。在某些实施例中，组合物的pH是约8.1。
[0019]在某些实施例中，所述组合物包含pH调节剂。在某些实施例中，所述组合物包含氢氧化钠。在某些实施例中，所述组合物包含浓度足以使组合物的pH为约7.9的氢氧化钠。在某些实施例中，所述组合物包含浓度足以使组合物的pH为约7.9至约8.4的氢氧化钠。在某些实施例中，所述组合物包含浓度足以使组合物的pH为约8.1的氢氧化钠。
[0020]在某些实施例中，所述组合物包含张度剂。在某些实施例中，所述张度剂是山梨糖醇、甘露糖醇或丙二醇。在某些实施例中，所述组合物包含山梨糖醇。在某些实施例中，山梨糖醇的浓度是约190mM至约250mM。在某些实施例中，山梨糖醇的浓度是约220mM。在某些实施例中，山梨糖醇的浓度是220.3mM。在某些实施例中，山梨糖醇的浓度是约35mg/mL至约45mg/mL。在某些实施例中，山梨糖醇的浓度是约40mg/mL至约41mg/mL。在某些实施例中，山梨糖醇的浓度是40.13mg/mL。
[0021]在某本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其包括包含SEQ ID NO：4的肽，其中所述组合物的pH是约8.1。2.一种药物组合物，其包括包含SEQ ID NO：4的肽和山梨糖醇。3.一种药物组合物，其包括包含SEQ ID NO：4的肽和间甲酚。4.如权利要求2或3所述的药物组合物，其中所述组合物的pH是至少7.9。5.如权利要求2或3所述的药物组合物，其中所述组合物的pH是约7.9至约8.4，任选地其中所述组合物的pH是约8.1。6.如权利要求1
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3中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含pH调节剂。7.如权利要求1
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3中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含氢氧化钠。8.如权利要求2或3所述的药物组合物，其中所述组合物包含浓度足以使所述组合物的pH为约7.9的氢氧化钠。9.如权利要求2或3所述的药物组合物，其中所述组合物包含浓度足以使所述组合物的pH为约7.9至约8.4，任选地约8.1的氢氧化钠。10.如权利要求1或3
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9中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含张度剂。11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述张度剂是山梨糖醇、甘露糖醇或丙二醇。12.如权利要求2或11所述的药物组合物，其中山梨糖醇的浓度是约190mM至约250mM。13.如权利要求12所述的药物组合物，其中山梨糖醇的浓度是约220mM，任选地其中所述浓度是220.3mM。14.如权利要求2或11所述的药物组合物，其中山梨糖醇的浓度是约35mg/mL至约45mg/mL。15.如权利要求14所述的药物组合物，其中山梨糖醇的浓度是约40mg/mL至约41mg/mL，任选地其中所述浓度是40.13mg/mL。16.如权利要求1、2或4
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14中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含抗微生物剂，任选地其中所述抗微生物剂是间甲酚或苯酚。17.如权利要求3或16所述的药物组合物，其中间甲酚的浓度是约0.27％w/v至约0.45％w/v或其中间甲酚的浓度是约25mM至约30mM。18.如权利要求17所述的药物组合物，其中间甲酚的浓度是约0.31％w/v或其中间甲酚的浓度是约28.6mM。19.如权利要求3或16所述的药物组合物，其中间甲酚的浓度是约2.7mg/ml至约4.5mg/ml。20.如权利要求3或19所述的药物组合物，其中间甲酚的浓度是约3.1mg/ml。21.如权利要求1
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20中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含缓冲液，任选地其中所述缓冲液是磷酸钠或TRIS。22.如权利要求21所述的药物组合物，其中磷酸钠的浓度是约5mM至约25mM。23.如权利要求22所述的药物组合物，其中磷酸钠的浓度是约20mM，任选地其中所述浓度是20mM或20.1mM。24.如权利要求21
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23中任一项所述的药物组合物，其中所述磷酸钠包含磷酸二氢钠一水合物和磷酸氢二钠七水合物。25.如权利要求24所述的药物组合物，其中磷酸二氢钠一水合物的浓度是约1mM，并且
其中磷酸氢二钠七水合物的浓度是约19mM，任选地19mM或19.1mM。26.如权利要求22所述的药物组合物，其中磷酸钠的浓度是约10mM。27.如权利要求26所述的药物组合物，其中所述磷酸钠是磷酸氢二钠七水合物。28.如权利要求21所述的药物组合物，其中磷酸钠的浓度是约1mg/mL至约10mg/mL。29.如权利要求28所述的药物组合物，其中磷酸钠的浓度是约5.25mg/mL。30.如权利要求21、28和29中任一项所述的药物组合物，其中所述磷酸钠包含磷酸二氢钠一水合物和磷酸氢二钠七水合物。31.如权利要求30所述的药物组合物，其中磷酸二氢钠一水合物的浓度是约0.13mg/mL且磷酸氢二钠七水合物的浓度是约5.12mg/mL。32.如权利要求28所述的药物组合物，其中磷酸钠的浓度是约2.68mg/mL。33.如权利要求32所述的药物组合物，其中所述磷酸钠是磷酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：免疫医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：