作为整合应激通路的调节剂的被取代的环烷基化合物制造技术

本文提供可用于调节整合应激反应(ISR)并且可用于治疗相关疾病、病症和疾患的化合物、组合物和方法。组合物和方法。组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为整合应激通路的调节剂的被取代的环烷基化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年4月30日提交的美国临时申请第62/840,960号的权益和优先权，所述临时申请的内容通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0003]在后生动物中，多种多样的应激信号集中在共同效应子即翻译起始因子eIF2α的丝氨酸51处的单一磷酸化事件。这个步骤由哺乳动物细胞中的四种eIF2α激酶执行：对内质网(ER)中未折叠蛋白质的累积有反应的PERK、对氨基酸饥饿和UV光有反应的GCN2、对病毒感染和代谢应激有反应的PKR和对血红素缺乏有反应的HRI。这种信号通路集合称为“整合应激反应”(ISR)，因为所述通路会聚在同一分子事件上。eIF2α磷酸化使得翻译减弱，结果是容许细胞应对各种应激(Wek,R.C.等人,Biochem Soc Trans(2006)34(Pt 1):7
‑
11)。
[0004]eIF2(其包含三个亚基，即α、β和γ)结合GTP和起始子Met
‑
tRNA以形成三元复合物(eIF2
‑
GTP
‑
Met
‑
tRNA
i
)，所述三元复合物进而与扫描mRNA的5'UTR的40S核糖体亚基缔合以选择起始AUG密码子。eIF2在其α
‑
亚基磷酸化后成为其GTP交换因子(GEF)eIF2B的竞争性抑制剂(Hinnebusch,A.G.和Lorsch,J.R.Cold Spring Harbor Perspect Biol(2012)4(10))。磷酸化eIF2与eIF2B的紧密和非生产性结合阻止eIF2复合物装载GTP，由此阻断三元复合物形成并减少翻译起始(Krishnamoorthy,T.等人,Mol Cell Biol(2001)21(15):5018
‑
5030)。由于eIF2B的丰度不及eIF2，因此总eIF2中仅一小部分的磷酸化就对细胞中的eIF2B活性具有显著影响。
[0005]eIF2B是一种复杂的分子机构，其由五个不同亚基eIF2B1至eIF2B5构成。eIF2B5催化GDP/GTP交换反应，并与部分同源的亚基eIF2B3一起构成“催化核心”(Williams,D.D.等人,J Biol Chem(2001)276:24697
‑
24703)。其余三个亚基(eIF2B1、eIF2B2和eIF2B4)也彼此高度同源并形成“调控性亚复合物”，所述亚复合物为eIF2B的底物eIF2提供结合位点(Dev,K.等人,Mol Cell Biol(2010)30:5218
‑
5233)。eIF2中GDP与GTP的交换由其专用鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)eIF2B催化。eIF2B在细胞中以十聚体(B1
2 B2
2 B3
2 B4
2 B52)或两个五聚体的二聚体形式存在(Gordiyenko,Y.等人,Nat Commun(2014)5:3902；Wortham,N.C.等人,FASEB J(2014)28:2225
‑
2237)。例如ISRIB的分子与eIF2B二聚体构象相互作用并使其稳定，从而增强固有GEF活性并使细胞对eIF2α磷酸化的细胞效应较不敏感(Sidrauski,C.等人,eLife(2015)e07314；Sekine,Y.等人,Science(2015)348:1027
‑
1030)。因此，可调节eIF2B活性的小分子治疗剂可能具有减弱UPR的PERK分支和总体ISR的潜力，并因此可用于预防和/或治疗各种疾病，例如神经退行性疾病、脑白质营养不良、癌症、炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代谢性疾病。

技术实现思路

[0006]本公开至少部分地关于用于调节eIF2B(例如使eIF2B活化)并减弱ISR信号通路的化合物、组合物和方法。在一些实施方案中，本文公开了一种eIF2B调节剂(例如eIF2B活化
剂)，其包含式(I)、式(II)、式(III
‑
a)或式(III
‑
b)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、N
‑
氧化物或立体异构体。在其他实施方案中，本文公开了使用式(I)、式(II)、式(III
‑
a)或式(III
‑
b)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、N
‑
氧化物或立体异构体用于治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症是例如神经退行性疾病、脑白质营养不良、癌症、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢性疾病或与eIF2B或ISR通路(例如eIF2通路)中的组分的功能受损相关的疾病或病症。
[0007]例如，本文公开了一种式(I)化合物：
[0008][0009]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、N
‑
氧化物或立体异构体，其中：
[0010]D是4
‑
6元单环环烷基、4
‑
6元单环杂环基、桥接二环环烷基、桥接二环杂环基或立方烷基，其中每个4
‑
6元单环环烷基、4
‑
6元单环杂环基、桥接二环环烷基、桥接二环杂环基或立方烷基任选地在一个或多个可用碳上被1
‑
4个R
X
取代；并且其中如果所述4
‑
6元单环杂环基或所述桥接二环杂环基含有可取代的氮部分，则所述可取代的氮可任选地被R
N1
取代；
[0011]U是
‑
NR1C(O)
‑
或
‑
C(O)NR1‑
；
[0012]E是键、
‑
NR2C(O)
‑
、
‑
C(O)NR2‑
、5
‑
6元杂芳基或5
‑
6元杂环基；其中5
‑
6元杂芳基或5
‑
6元杂环基任选地在一个或多个可用碳上被1
‑
5个R
G
取代；并且其中如果所述5
‑
6元杂芳基或所述5
‑
6元杂环基含有可取代的氮部分，则所述可取代的氮可任选地被R
N2
取代；或
[0013]E是Y是4
‑
9元含氮单环、桥接二环、稠合二环或螺环杂环基，其中所述4
‑
9元含氮单环、桥接二环、稠合二环或螺环杂环基任选地在一个或多个可用碳上被1
‑
5个R
G
取代；并且其中如果所述4
‑
9元含氮单环、桥接二环、稠合二环或螺环杂环基含有可取代的氮部分，则所述可取代的氮可任选地被R
N2
取代；
[0014]L1是键、C1‑
C6亚烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、N
‑
氧化物或立体异构体，其中：D是桥接二环环烷基、桥接二环杂环基、4
‑
6元单环环烷基、4
‑
6元单环杂环基或立方烷基，其中每个桥接二环环烷基、桥接二环杂环基、4
‑
6元单环环烷基、4
‑
6元单环杂环基或立方烷基任选地在一个或多个可用碳上被1
‑
4个R
X
取代；并且其中如果所述4
‑
6元单环杂环基或所述桥接二环杂环基含有可取代的氮部分，则所述可取代的氮可任选地被R
N1
取代；U是
‑
NR1C(O)
‑
、
‑
C(O)NR1‑
或5
‑
6元杂芳基；E是键、
‑
NR2C(O)
‑
、
‑
C(O)NR2‑
、5
‑
6元杂芳基或5
‑
6元杂环基；其中5
‑
6元杂芳基或5
‑
6元杂环基任选地在一个或多个可用碳上被1
‑
5个R
G
取代；并且其中如果所述5
‑
6元杂芳基或所述5
‑
6元杂环基含有可取代的氮部分，则所述可取代的氮可任选地被R
N2
取代；或E是Y是4
‑
9元含氮单环、桥接二环、稠合二环或螺环杂环基，其中所述4
‑
9元含氮单环、桥接二环、稠合二环或螺环杂环基任选地在一个或多个可用碳上被1
‑
5个R
G
取代；并且其中如果所述4
‑
9元含氮单环、桥接二环、稠合二环或螺环杂环基含有可取代的氮部分，则所述可取代的氮可任选地被R
N2
取代；L1是键、C1‑
C6亚烷基、2
‑
7元亚杂烷基、
‑
NR
N3
‑
或
‑
O
‑
，其中C1‑
C6亚烷基或2
‑
7元亚杂烷基任选地被1
‑
5个R
L1
取代；L2是键、C1‑
C6亚烷基、2
‑
7元亚杂烷基或
‑
O
‑
，其中C1‑
C6亚烷基或2
‑
7元亚杂烷基任选地被1
‑
5个R
L2
取代；R1是氢或C1‑
C6烷基；R2是氢或C1‑
C6烷基；W是部分不饱和的8
‑
10元稠合二环部分，其包含稠合至苯基或5
‑
6元杂芳基的5
‑
6元杂环基；其中所述杂环基可任选地在一个或多个可用碳上被1
‑
4个R
W1
取代；其中所述苯基或所述杂芳基可任选地在一个或多个可用不饱和碳上被1
‑
4个R
W2
取代；其中如果所述杂环基含有可取代的氮部分，则所述可取代的氮可任选地被R
N4
取代；并且其中W经由所述杂环基内的可用饱和碳或氮原子连接至L2；A是C3‑
C6环烷基、苯基、4
‑
6元杂环基、5
‑
6元杂芳基或8
‑
10元二环杂芳基，其中C3‑
C6环烷基、苯基、4
‑
6元杂环基、5
‑
6元杂芳基或8
‑
10元二环杂芳基任选地在一个或多个可用碳上被1
‑
5个R
Y
取代；并且其中如果所述5
‑
6元杂芳基或所述8
‑
10元二环杂芳基含有可取代的氮部分，则所述可取代的氮可任选地被R
N5
取代；
每个R
L1
独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、羟基
‑
C1‑
C6烷基、卤基
‑
C1‑
C6烷基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、氰基
‑
C1‑
C6烷基、氧代基、卤基、氰基、
‑
OR
A
、
‑
NR
B
R
C
、
‑
NR
B
C(O)R
D
、
‑
C(O)NR
B
R
C
、
‑
C(O)R
D
、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR
D
、
‑
SR
E
、
‑
S(O)R
D
和
‑
S(O)2R
D
；每个R
L2
独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、羟基
‑
C1‑
C6烷基、卤基
‑
C1‑
C6烷基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、氰基
‑
C1‑
C6烷基、氧代基、卤基、氰基、
‑
OR
A
、
‑
NR
B
R
C
、
‑
NR
B
C(O)R
D
、
‑
C(O)NR
B
R
C
、
‑
C(O)R
D
、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR
D
、
‑
SR
E
、
‑
S(O)R
D
和
‑
S(O)2R
D
；R
N1
选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、羟基
‑
C2‑
C6烷基、卤基
‑
C2‑
C6烷基、氨基
‑
C2‑
C6烷基、氰基
‑
C2‑
C6烷基、
‑
C(O)NR
B
R
C
、
‑
C(O)R
D
、
‑
C(O)OR
D
和
‑
S(O)2R
D
；R
N2
选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、羟基
‑
C2‑
C6烷基、卤基
‑
C2‑
C6烷基、氨基
‑
C2‑
C6烷基、氰基
‑
C2‑
C6烷基、
‑
C(O)NR
B
R
C
、
‑
C(O)R
D
、
‑
C(O)OR
D
和
‑
S(O)2R
D
；R
N3
选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、羟基
‑
C2‑
C6烷基、卤基
‑
C2‑
C6烷基、氨基
‑
C2‑
C6烷基、氰基
‑
C2‑
C6烷基、
‑
C(O)NR
B
R
C
、
‑
C(O)R
D
、
‑
C(O)OR
D
和
‑
S(O)2R
D
；R
N4
选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、羟基
‑
C2‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
C1‑
C6环烷基、C1‑
C6烯基、
‑
C(O)
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑
C6环烷基、C1‑
C6烷基
‑
CO2H、C1‑
C6烷基
‑
CO2‑
C1‑
C6烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑
C3烷基
‑
O
‑
C1‑
C3烷基
‑
O
‑
C1‑
C3烷基、
‑
C(O)
‑
苯基、
‑
C(O)
‑
杂芳基、
‑
C(O)
‑
杂环基、
‑
S(O)2‑
C1‑
C6烷基、
‑
S(O)2‑
苯基、
‑
S(O)2‑
杂芳基、
‑
C(O)NR
B
R
C
和
‑
C(O)OR
D
；其中C1‑
C6烷基、羟基
‑
C2‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
C1‑
C6环烷基、C1‑
C6烯基、C(O)
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑
C6环烷基、C1‑
C6烷基
‑
CO2H、C1‑
C6烷基
‑
CO2‑
C1‑
C6烷基、
‑
C(O)
‑
杂环基和
‑
S(O)2‑
C1‑
C6烷基可任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷基(任选地被一个、两个或三个氟原子取代)和S(O)
w
C1‑6烷基(其中w是0、1或2)；并且其中
‑
C(O)
‑
苯基、
‑
C(O)
‑
杂芳基、
‑
S(O)2‑
苯基和
‑
S(O)2‑
杂芳基可任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、C1‑
C6烷基(任选地被一个、两个或三个氟原子取代)、C1‑
C6烷氧基(任选地被一个、两个或三个氟原子取代)和S(O)2‑
NR
B
R
C
；R
N5
选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、羟基
‑
C2‑
C6烷基、卤基
‑
C2‑
C6烷基、氨基
‑
C2‑
C6烷基、氰基
‑
C2‑
C6烷基、
‑
C(O)NR
B
R
C
、
‑
C(O)R
D
、
‑
C(O)OR
D
和
‑
S(O)2R
D
；每个R
W1
独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基(任选地被
‑
CO2H取代)、羟基
‑
C1‑
C6烷基、羟基
‑
C2‑
C6烷基
‑
O
‑
、卤基
‑
C1‑
C6烷基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、氰基
‑
C1‑
C6烷基、氧代基、C＝N
‑
OH、卤基、氰基、
‑
OR
A
、
‑
NR
B
R
C
、
‑
NR
B
R
CC
、
‑
NR
B
C(O)R
D
、
‑
C(O)NR
B
R
C
、
‑
C(O)R
D
、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR
D
、
‑
SR
E
、
‑
S(O)R
D
和
‑
S(O)2R
D
；每个R
W2
独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、羟基
‑
C1‑
C6烷基、羟基
‑
C2‑
C6烷基
‑
O
‑
、卤基
‑
C1‑
C6烷基、卤基
‑
C1‑
C6烷氧基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、氰基
‑
C1‑
C6烷基、卤基、氰基、
‑
OR
A
、
‑
NR
B
R
C
、
‑
NR
B
C(O)R
D
、
‑
C(O)NR
B
R
C
、
‑
C(O)R
D
、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR
D
、
‑
S(R
F
)
m
、
‑
S(O)R
D
和
‑
S(O)2R
D
；或毗邻原子上的2个R
W2
基团与其所连接的原子一起形成3
‑
7元稠合环烷基、3
‑
7元稠合杂环基、稠合芳基或5
‑
6元稠合杂芳基，所述基团各自任选地被1
‑
5个R
X
取代；每个R
X
独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、羟基
‑
C1‑
C6烷基、卤基
‑
C1‑
C6烷基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、氰基
‑
C1‑
C6烷基、氧代基、卤基、氰基、
‑
OR
A
、
‑
NR
B
R
C
、
‑
NR
B
C(O)R
D
、
‑
C(O)NR
B
R
C
、
‑
C(O)R
D
、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR
D
、
‑
SR
E
、
‑
S(O)R
D
和
‑
S(O)2R
D
；
每个R
Y
独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、羟基
‑
C1‑
C6烷基、卤基
‑
C1‑
C6烷基、卤基
‑
C1‑
C6烷氧基、卤基
‑
C1‑
C6烷氧基
‑
C1‑
C6烷基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、氰基
‑
C1‑
C6烷基、卤基、氰基、
‑
OR
A
、
‑
NR
B
R
C
、
‑
NR
B
C(O)R
D
、
‑
C(O)NR
B
R
C
、
‑
C(O)R
D
、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR
D
、
‑
S(R
F
)
m
、
‑
S(O)R
D
、
‑
S(O)2R
D
和G1；或毗邻原子上的2个R
Y
基团与其所连接的原子一起形成3
‑
7元稠合环烷基、3
‑
7元稠合杂环基、稠合芳基或5
‑
6元稠合杂芳基，所述基团各自任选地被1
‑
5个R
X
取代；每个G1独立地是3
‑
7元环烷基、3
‑
7元杂环基、芳基或5
‑
6元杂芳基，其中每个3
‑
7元环烷基、3
‑
7元杂环基、芳基或5
‑
6元杂芳基任选地被1
‑
3个R
Z
取代；每个R
Z
独立地选自由以下组成的组：C1‑
C6烷基、羟基
‑
C1‑
C6烷基、卤基
‑
C1‑
C6烷基、卤基、氰基、
‑
OR
A
、
‑
NR
B
R
C
、
‑
NR
B
C(O)R
D
、
‑
C(O)NR
B
R
C
、
‑
C(O)R
D
、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR
D
和
‑
S(O)2R
D
；R
A
在每次出现时独立地是氢、C1‑
C6烷基、卤基
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C(O)NR
B
R
C
、
‑
C(O)R
D
或
‑
C(O)OR
D
；R
B
和R
C
中的每一者独立地是氢或C1‑
C6烷基；R
B
和R
C
与其所连接的原子一起形成3
‑
7元杂环基环，其任选地被1
‑
3个R
Z
取代；每个R
CC
独立地选自由以下组成的组：羟基
‑
C1‑
C6烷基、卤基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
CO2H、C1‑
C6烷基
‑
CO2‑
C1‑
C6烷基、C(O)C1‑
C6烷基、S(O)2‑
C1‑
C6烷基和3
‑
6元环烷基和4
‑
6元杂环基；其中3
‑
6元环烷基和4
‑
6元杂环基可任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1‑
C6烷基、羟基
‑
C1‑
C6烷基、卤基
‑
C1‑
C6烷基、羟基、卤基和
‑
C(O)OH；每个R
D
独立地是C1‑
C6烷基或卤基
‑
C1‑
C6烷基；每个R
E
独立地是氢、C1‑
C6烷基或卤基
‑
C1‑
C6烷基；每个R
F
独立地是氢、C1‑
C6烷基或卤基；每个R
G
独立地是氢、C1‑
C6烷基、卤基或氧代基；并且m在R
F
是氢或C1‑
C6烷基时为1，在R
F
是C1‑
C6烷基时为3或在R
F
是卤基时为5。2.如权利要求1所述的化合物，其中D是二环[1.1.1]戊烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.1.1]己烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.1]辛烷、2
‑
氧杂二环[2.2.2]辛烷、7
‑
氧杂二环[2.2.1]庚烷、8
‑
氮杂二环[3.2.1]辛烷、环己基或四氢
‑
2H
‑
吡喃基，所述基团各自任选地被1
‑
4个R
X
基团取代。3.如权利要求1
‑
2所述的化合物，其中D选自由以下组成的组：4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中D选自由以下组成的组：
5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中D被0个R
X
取代。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中D选自由以下组成的组：5中任一项所述的化合物，其中D选自由以下组成的组：7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中D是8.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中D被1个R
X
取代。9.如权利要求1
‑
5和8中任一项所述的化合物，其中D是10.如权利要求8或9所述的化合物，其中R
X
是
‑
OH。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中U选自由以下组成的组：
‑
NHC(O)
‑
、
‑
C(O)NH
‑
和12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中U是
‑
NHC(O)
‑
。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中L1是键或C1‑
C6亚烷基，其中C1‑
C6亚烷基任选地被1
‑
5个R
L1
取代。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物，其中L1是键或C1‑
C6亚烷基，其中C1‑
C6亚烷
基被0个R
L1
取代。15.如权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物，其中L1是键或
‑
CH2‑
。16.如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，其中R1是氢或CH3。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，其中W由式(W
‑
a)表示：其中：X是NR
N4
或C(R
X1
)(R
X2
)；R
N4
是氢或C1‑
C6烷基；R
X1
是氢或羟基；R
X2
是氢或羟基；或R
X1
和R
X2
一起形成氧代基部分。18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物，其中W选自由以下组成的组：17中任一项所述的化合物，其中W选自由以下组成的组：19.如权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，其中W是20.如权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物，其中W被1个R
W2
取代。21.如权利要求20所述的化合物，其中R
W2
是氯。22.如权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物，其中W被2个R
W2
取代。23.如权利要求22所述的化合物，其中每个R
W2
独立地是氯或氟。24.如权利要求1
‑
23中任一项所述的化合物，其中E选自由以下组成的组：键、
‑
NR2C(O)
‑
、
‑
C(O)NR2‑
和25.如权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物，其中E选自由以下组成的组：
26.如权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物，其中E选自由以下组成的组：21中任一项所述的化合物，其中E选自由以下组成的组：27.如权利要求1
‑
26中任一项所述的化合物，其中E选自由以下组成的组：键、
‑
NR2C(O)
‑
、
‑
C(O)NR2‑
、
28.如权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物，其中E选自由以下组成的组：29.如权利要求1
‑
28中任一项所述的化合物，其中R2是氢。30.如权利要求1
‑
29中任一项所述的化合物，其中L2是键、
‑
O
‑
、C1‑
C6亚烷基或2
‑
7元亚杂烷基。31.如权利要求1
‑
30中任一项所述的化合物，其中L2是键、
‑
CH2‑
、
‑
CH2O
‑
*、
‑
(CH2)2O
‑
*、
‑
(CH2)3O
‑
*或
‑
O
‑
，其中
“‑
*”指示与A的连接点。32.如权利要求1
‑
31中任一项所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：33.如权利要求1
‑
32中任一项所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：
34.如权利要求1
‑
33中任一项所述的化合物，其中每个R
Y
独立地选自由以下组成的组：氢、氯、氟、羟基、苯基、CHF2、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCHF2、OCF3、OCH2CF3、OCH(CH3)2、CH2OCF3和CN。35.一种式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、N
‑
氧化物或立体异构体，其中：D
II
是桥接二环环烷基、桥接二环杂环基、4
‑
6元单环环烷基、4
‑
6元单环杂环基或立方烷基，其中每个桥接二环环烷基、桥接二环杂环基、4
‑
6元单环环烷基、4
‑
6元单环杂环基或立方烷基任选地在一个或多个可用碳上被1
‑
4个R
X
‑
II
取代；并且其中如果所述4
‑
6元单环杂环基或所述桥接二环杂环基含有可取代的氮部分，则所述可取代的氮可任选地被R
N1
‑
II
取代；U
II
是
‑
NR1‑
II
C(O)
‑
或
‑
C(O)NR1‑
II
‑
；E
II
是键、
‑
NR2‑
II
C(O)
‑
、
‑
C(O)NR2‑
II
‑
、5
‑
6元杂芳基或5
‑
6元杂环基；其中5
‑
6元杂芳基或5
‑
6元杂环基任选地在一个或多个可用碳上被1
‑
5个R
G
‑
II
取代；并且其中如果所述5
‑
6元杂芳基或所述5
‑
6元杂环基含有可取代的氮部分，则所述可取代的氮可任选地被R
N2
‑
II
取代；或E
II
是Y
II
是4
‑
9元含氮单环、桥接二环、稠合二环或螺环杂环基，其中所述4
‑
9元单环、桥接二环、稠合二环或螺环杂环基任选地在一个或多个可用碳上被1
‑
5个R
G
‑
II
取代；并且其中如果所述4
‑
9元含氮单环、桥接二环、稠合二环或螺环杂环基含有可取代的氮部分，则所述可取代的氮可任选地被R
N2
‑
II
取代；L1‑
II
是键、C1‑
C6亚烷基、2
‑
7元亚杂烷基、
‑
NR
N3
‑
II
‑
或
‑
O
‑
，其中C1‑
C6亚烷基或2
‑
7元亚杂
烷基任选地被1
‑
5个R
L1
‑
II
取代；L2‑
II
是键、C1‑
C6亚烷基或2
‑
7元亚杂烷基、
‑
O
‑
，其中C1‑
C6亚烷基或2
‑
7元亚杂烷基任选地被1
‑
5个R
L2
‑
II
取代；R1‑
II
是氢或C1‑
C6烷基；R2‑
II
是氢或C1‑
C6烷基；W
II
是苯基或5
‑
6元杂芳基；其中苯基或5
‑
6元杂芳基任选地被1
‑
5个R
W
‑
II
取代；并且其中如果所述5
‑
6元杂芳基含有可取代的氮部分，则所述可取代的氮可任选地被R
N4
‑
II
取代；A
II
是C3‑
C6环烷基、苯基或5
‑
6元杂芳基，其中C3‑
C6环烷基、苯基或5
‑
6元杂芳基任选地在一个或多个可用碳上被1
‑
5个R
Y
‑
II
取代；并且其中如果所述5
‑
6元杂芳基含有可取代的氮部分，则所述可取代的氮可任选地被R
N5
‑
II
取代；每个R
L1
‑
II
独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、羟基
‑
C1‑
C6烷基、卤基
‑
C1‑
C6烷基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、氰基
‑
C1‑
C6烷基、氧代基、卤基、氰基、
‑
OR
A
‑
II
、
‑
NR
B
‑
II
R
C
‑
II
、
‑
NR
B
‑
II
C(O)R
D
‑
II
、
‑
C(O)NR
B
‑
II
R
C
‑
II
、
‑
C(O)R
D
‑
II
、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR
D
‑
II
、
‑
SR
E
‑
II
、
‑
S(O)R
D
‑
II
和
‑
S(O)2R
D
‑
II
；每个R
L2
‑
II
独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、羟基
‑
C1‑
C6烷基、卤基
‑
C1‑
C6烷基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、氰基
‑
C1‑
C6烷基、氧代基、卤基、氰基、
‑
OR
A
‑
II
、
‑
NR
B
‑
II
R
C
‑
II
、
‑
NR
B
‑
II
C(O)R
D
‑
II
、
‑
C(O)NR
B
‑
II
R
C
‑
II
、
‑
C(O)R
D
‑
II
、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR
D
‑
II
、
‑
SR
E
‑
II
、
‑
S(O)R
D
‑
II
和
‑
S(O)2R
D
‑
II
；R
N1
‑
II
选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、羟基
‑
C2‑
C6烷基、卤基
‑
C2‑
C6烷基、氨基
‑
C2‑
C6烷基、氰基
‑
C2‑
C6烷基、
‑
C(O)NR
B
‑
II
R
C
‑
II
、
‑
C(O)R
D
‑
II
、
‑
C(O)OR
D
‑
II
和
‑
S(O)2R
D
‑
II
；R
N2
‑
II
选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、羟基
‑
C2‑
C6烷基、卤基
‑
C2‑
C6烷基、氨基
‑
C2‑
C6烷基、氰基
‑
C2‑
C6烷基、
‑
C(O)NR
B
‑
II
R
C
‑
II
、
‑
C(O)R
D
‑
II
、
‑
C(O)OR
D
‑
II
和
‑
S(O)2R
D
‑
II
；R
N3
‑
II
选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、羟基
‑
C2‑
C6烷基、卤基
‑
C2‑
C6烷基、氨基
‑
C2‑
C6烷基、氰基
‑
C2‑
C6烷基、
‑
C(O)NR
B
‑
II
R
C
‑
II
、
‑
C(O)R
D
‑
II
、
‑
C(O)OR
D
‑
II
和
‑
S(O)2R
D
‑
II
；R
N4
‑
II
选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、羟基
‑
C2‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
C1‑
C6环烷基、C1‑
C6烯基、
‑
C(O)
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑
C6环烷基、C1‑
C6烷基
‑
CO2H、C1‑
C6烷基
‑
CO2‑
C1‑
C6烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑
C3烷基
‑
O
‑
C1‑
C3烷基
‑
O
‑
C1‑
C3烷基、
‑
C(O)
‑
苯基、
‑
C(O)
‑
杂芳基、
‑
C(O)
‑
杂环基、
‑
S(O)2‑
C1‑
C6烷基、
‑
S(O)2‑
苯基、
‑
S(O)2‑
杂芳基、
‑
C(O)NR
B
‑
II
R
C
‑
II
和
‑
C(O)OR
D
‑
II
；其中C1‑
C6烷基、羟基
‑
C2‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
C1‑
C6环烷基、C1‑
C6烯基、C(O)
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑
C6环烷基、C1‑
C6烷基
‑
CO2H、C1‑
C6烷基
‑
CO2‑
C1‑
C6烷基、
‑
C(O)
‑
杂环基和
‑
S(O)2‑
C1‑
C6烷基可任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷基(任选地被一个、两个或三个氟原子取代)和S(O)
w
‑
II
C1‑6烷基(其中w
‑
II是0、1或2)；并且其中
‑
C(O)
‑
苯基、
‑
C(O)
‑
杂芳基、
‑
S(O)2‑
苯基和
‑
S(O)2‑
杂芳基可任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、C1‑
C6烷基(任选地被一个、两个或三个氟原子取代)、C1‑
C6烷氧基(任选地被一个、两个或三个氟原子取代)和S(O2)NR
B
‑
II
R
C
‑
II
；R
N5
‑
II
选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、羟基
‑
C2‑
C6烷基、卤基
‑
C2‑
C6烷基、氨基
‑
C2‑
C6烷基、氰基
‑
C2‑
C6烷基、
‑
C(O)NR
B
‑
II
R
C
‑
II
、
‑
C(O)R
D
‑
II
、
‑
C(O)OR
D
‑
II
和
‑
S(O)2R
D
‑
II
；每个R
W
‑
II
独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、羟基
‑
C1‑
C6烷基、羟基
‑
C2‑
C6烷基
‑
O
‑
、卤基
‑
C1‑
C6烷基、卤基
‑
C1‑
C6烷氧基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、氰基
‑
C1‑
C6烷基、氧代基、C＝N
‑
OH、
卤基、氰基、
‑
OR
A
‑
II
、
‑
NR
B
‑
II
R
C
‑
II
、
‑
NR
B
‑
II
R
CC
‑
II
、
‑
NR
B
‑
II
C(O)R
D
‑
II
、
‑
C(O)NR
B
‑
II
R
C
‑
II
、
‑
C(O)R
D
‑
II
、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR
D
‑
II
、
‑
SR
E
‑
II
、
‑
S(O)R
D
‑
II
和
‑
S(O)2R
D
‑
II
；或毗邻原子上的2个R
W
‑
II
基团与其所连接的原子一起形成3
‑
7元稠合环烷基、3
‑
7元稠合杂环基、稠合芳基或5
‑
6元稠合杂芳基，所述基团各自任选地被1
‑
5个R
X
‑
II
取代；每个R
X
‑
II
独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、羟基
‑
C1‑
C6烷基、卤基
‑
C1‑
C6烷基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、氰基
‑
C1‑
C6烷基、氧代基、卤基、氰基、
‑
OR
A
‑
II
、
‑
NR
B
‑
II
R
C
‑
II
、
‑
NR
B
‑
II
C(O)R
D
‑
II
、
‑
C(O)NR
B
‑
II
R
C
‑
II
、
‑
C(O)R
D
‑
II
、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR
D
‑
II
、
‑
SR
E
‑
II
、
‑
S(O)R
D
‑
II
和
‑
S(O)2R
D
‑
II
；每个R
Y
‑
II
独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑
C6烷基、羟基
‑
C1‑
C6烷基、卤基
‑
C1‑
C6烷基、卤基
‑
C1‑
C6烷氧基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、氰基
‑
C1‑
C6烷基、卤基、氰基、
‑
OR
A
‑
II
、
‑
NR
B
‑
II
R
C
‑
II
、
‑
NR
B
‑
II
C(O)R
D
‑
II
、
‑
C(O)NR
B
‑
II
R
C
‑
II
、
‑
C(O)R
D
‑
II
、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR
D
‑
II
、
‑
S(R
F
‑
II
)
m
‑
II
、
‑
S(O)R
D
‑
II
、
‑
S(O)2R
D
‑
II
和G1‑
II
；或毗邻原子上的2个R
Y
‑
II
基团与其所连接的原子一起形成3
‑
7元稠合环烷基、3
‑
7元稠合杂环基、稠合芳基或5
‑
6元稠合杂芳基，所述基团各自任选地被1
‑
5个R
X
‑
II
取代；每个G1‑
II
独立地是3
‑
7元环烷基、3
‑
7元杂环基、芳基或5
‑
6元杂芳基，其中每个3
‑
7元环烷基、3
‑
7元杂环基、芳基或5
‑
6元杂芳基任选地被1
‑
3个R
Z
‑
II
取代；每个R
Z
‑
II
独立地选自由以下组成的组：C1‑
C6烷基、羟基
‑
C1‑
C6烷基、卤基
‑
C1‑
C6烷基、卤基、氰基、
‑
OR
A
‑
II
、
‑
NR
B
‑
II
R
C
‑
II
、
‑
NR
B
‑
II
C(O)R
D
‑
II
、
‑
C(O)NR
B
‑
II
R
C
‑
II
、
‑
C(O)R
D
‑
II
、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR
D
‑
II
和
‑
S(O)2R
...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：