＊＊＊（Ⅰ）公开了式（Ⅰ）代表的苯并吡喃衍生物：其中Ｘ代表＝Ｏ，＝Ｓ，＝Ｎ－Ｚ，等（Ｚ代表低级烷基等）；Ｙ代表取代的氨基，烷氧基，烷硫基等，以及Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］各自代表氢原子，低级烷基等。这些苯并吡喃衍生物显示具有Ｋ↑［＋］通道开张活性，广泛地用作抗哮喘剂，抗癫痫剂等等。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的作药用的苯并吡喃衍生物。业已知道，苯并吡喃衍生物具有众多的药理作用。例如，在苯并吡喃环4-位碳原子上直接被氮原子连接的许多苯并吡喃衍生物公开于日本公开专利No.97974/1985，No.47416/1986，No.165317/1988，No.196581/1988，No.201182/1988，No.303977/1988，No.26578/1989，No.38087/1989，No.129184/1990以及日本药物化学会志，Vol.33，No.6，pp，1529-1541，1990。在上述文献中，公开了所述的化合物具有抗高血压作用和可用来治疗心脏病。在上述文献中公开的苯并吡喃衍生物中，下式代表的Cromakalim最近被认为是一种新的高血压药，它与Nicorandil和Pinacidil一起(使用)，对K+通道有作用。 此外，苯并吡喃环4-位碳原子上直接连接非氮原子的衍生物亦公开于日本公开专利No.303977/1988和No.38087/1989，国际专利公报WO.90/14346，杂环化学杂志，Vol，11(5)，pp.797-802，1974和药物化学会志，Vol.33.No.6，pp.1529-1541，1990.特别地，在国际专利公报WO.90/14346中公开的那些化合物与本专利技术中的苯并吡喃环4-位上含有酰胺基或硫代酰胺基的那些化合物类似。本专利技术人已精心研究了一种苯并吡喃衍生物的合成，它具有上述化合物和Cromakalim相当或更好的K+通道开张活性，但在其苯并吡喃环4-位碳原子上并非直接连有氮原子而仍对K+通道有作用。其结果是，下面描述的新的苯并吡喃衍生物未在文献中公开过，却有如此的药用活性，本专利技术正基于此而完成。本专利技术的化合物是，具有极好K+通道开张活性的下列通式(Ⅰ)代表的新化合物 其中R1代表氢原子或羟基。R2和R3共同或独立地代表低级烷基，以卤原子或低级烷氧基为取代基的取代的低级烷基，或，结合起来为，代表含有氧原子或碳原子为杂原子的杂环;但R2和R3不同时代表低级烷基，R4和R5两者合在一起或独立地代表，氢原子、低级烷基、低级卤代烷基、卤原子、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氨基、酰氨基硝基、氰基、酯基、低级烷基磺酰基或芳基磺酰基，X代表＝O、＝S或＝N-Z，其中Z代表氢原子、低级烷基、芳基、羟基、低级烷氧基、氰基、氨基甲酰基或氨磺酰基，和Y代表-NR6R7、-OR8或-SR9，其中R6和R7两者共同或独立地代表氢原子、羟基、低级烷氧基、氰基、任意含有取代基的氨基，任意含有取代基的饱和或不饱和的低级烷基，任意含有取代基的芳基，任意含有取代基的环烷基，任意含有取代基的杂芳基，或R6和R7，合在一起代表与氮原子一起形成任意含取代基的杂环，以及R8和R9代表氢原子低级烷基或芳基。在通式(Ⅰ)代表的化合物的定义中，低级烷基代表含1-6个碳原子的烷基，优选地为1到4个碳原子。这样的低级烷基的例子包括甲基，乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基，以及叔丁基。低级烷氧基意指含1到6个碳原子的烷氧基。此类低级烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基;异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。卤原子意指氯、氟、溴和碘，优选地是氯和氟。含有卤原子或低级烷氧基作取代基的取代的低级烷基中，值得提及的例子有甲氧基甲基和氟甲基。含有氧原子或硫原子作杂原子的杂环中，需提及的例子有四氢吡喃基和四氢噻喃基。需提及的酰氨基的例子有低级羧酸氨基如乙酰氨基、丙酸氨基、丁酸氨基和戊酸氨基。需提及的酯基的例子有低级烷基酯如甲酯基、乙酯基、丙酯基和丁酯基。需提及的低级烷基磺酰基的例子有甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基和丁磺酰基。需提及的芳基磺酰基的例子有苯磺酰基、萘磺酰基、甲苯磺酰基、二甲苯磺酰基和联苯磺酰基。需提及的任意含取代基的环烷基的例子有被卤原子或低级烷基取代的环丙基、环丁基、环戊基和环己基。需提及的任意含取代基的杂芳基的例子有含杂原子的芳基如吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基，噻二唑基和四唑基。通式(Ⅰ)代表的化合物，例如可由通式(Ⅲ)代表的化合物 其中R2、R3、R4和R5定义同上，与通式(Ⅳ)代表的化合物 其中X和Y定义同上，和L代表卤原子，或消去基团如-OR10或-SOnR11，其中R10和R11代表氢原子、低级烷基或芳基，n代表0或整数1或2，在非活性溶剂中，碱存在下反应得到。需提及的在此用作碱的例子有氢化钠、醇钠、醇钾、烷基锂、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。此外，上述通式(Ⅰ)代表的本专利技术化合物也可以通过以上述通式(Ⅲ)代表的化合物与通式(Ⅴ)代表的化合物反应得到。其中X的定义同上，和W代表氧原子、、硫原子或N-R12，其中R12与R6或R7的定义相同。通式(Ⅴ)代表的化合物需提及的例子有异硫氰酸甲酯。上面通式(Ⅰ)代表的化合物也可以将通式(Ⅶ)代表的化合物脱水提到 其中X、Y、R2、R3、R4和R5的定义同上。所述的通式(Ⅶ)代表的化合物可通过还原通式(Ⅵ)代表的化合物而得 其中X、Y、R2、R3、R4和R5的定义同上。还原反应可以在非活性溶剂中，用还原剂来进行，其例有，氢化硼如NaBH4、KBH4、LiBH4、NaBH3CN和LiAlH或金属氢化物，或钯碳或阮内镍进行催化还原。脱水反应可在非活性溶剂中，用酸如对甲苯磺酸和盐酸进行，或在碱存在下用酰卤如对甲苯磺酰氯和乙酰氯或酐如乙酐进行。这里可作碱使用的有有机碱如吡啶和三乙胺，或氢氧化钠、醇钠、醇钾、烷基锂、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠。上面通式(Ⅰ)代表的化合物也可以用通式(Ⅷ)代表的化合物 其中R2、R3、R4和R5的定义同上，与HNR6R7(其中R6和R7的定义同上)，在非活性溶剂中，用适宜的缩合剂进行反应而得到。这里使用的缩合剂需提及的例子有，酰氨基试剂如羰基二咪唑、三苯基膦和2，2′-联吡啶二硫化物。此外，通式(Ⅰ)代表的本专利技术化合物也可用实施例中描述的具体方法制备。本专利技术通式(Ⅰ)代表的化合物显示(在后面所描述的实例中可见)具有极好的K+通道开张作用，可用作松弛平滑肌药，亦即，作为K+通道活化药物的活性成分，这些活化药物如抗哮喘药、高血压药、抗心绞痛药和医治大小便失禁药。通式(Ⅰ)代表的化合物的给药剂量取决于疾病的类型和程度。通常为约0.0001～1mg/Kg/天，优选地为0.001～0.1mg/Kg/天。给药途径可以选择，如需要，可以口服给药、肠胃外给药、局部给药等等。K+通道活化药的载体可以使用常用的载体。本专利技术通式(Ⅰ)代表的化合物中，苯并吡喃环4-位上连接硝基包括由通式(Ⅱ)代表的化合物显示极好的K+通道活化作用(参考试验实施例) 其中X′代表＝O、＝S或＝N-CN，和Y′代表-NR10R11，其中R10和R11共同或独立地代表，氢原子、低级烷基或被氰基取代的低级烷基;R1、R2和R3的定义同上。特别地，其中R6或R7(R10或R11)的氢原子的化合物具有很强的活性。本专利技术需提及的的具体实施例如下 表1实施例号 R1R2R3R4R5X Y1(1) OH Me CH2OMe NO2H S NHMe1(2) H Me CH2OMe NO2H O NHMe2 H本文档来自技高网...
【技术保护点】
下列通式（Ⅰ）代表的苯并吡喃衍生物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］代表氢原子或羟基。Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］共同或独立地代表，低级烷基，以卤原子或低级烷氧基作取代基的取代的低级烷基，或，结合起来，代表含氧原子或硫原子作杂原子的杂环；但Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］不同时代表低级烷基，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］共同或独立地代表，氢原子，低级烷基，低级卤代烷基，卤原子，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，氨基，酰氨基，硝基，氰基，酯基，低级烷磺酰基或芳磺酰基，Ｘ代表＝Ｏ，＝Ｓ或＝Ｎ－Ｚ，其中Ｚ代表氢原子，低级烷基，芳基，羟基，低级烷氧基，氰基，氨基甲酰基或氨磺酰基，和Ｙ代表－ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］，－ＯＲ↓［８］或－ＳＲ↓［９］，其中Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］共同或独立地代表，氢原子，羟基，低级烷氧基，氰基，任意含取代基的氨基，任意含取代基的饱和或不饱和低级烷基，任意含取代基的芳基，任意含取代基的环烷基，任意含取代基的杂芳基，或Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］结合代表与氮原子一起形成任意含取代基的杂环基，以及Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］代表氢原子，低级烷基或芳基。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：古贺弘，名博之，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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