使用湿磨机的硫酸阿米卡星结晶方法技术

本发明专利技术公开了一种使用湿磨机的硫酸阿米卡星结晶方法，其包括如下步骤：在间歇式结晶釜中，加入硫酸阿卡米星浓度为10

【技术实现步骤摘要】
使用湿磨机的硫酸阿米卡星结晶方法


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种使用湿磨机的硫酸阿米卡星结晶方法。

技术介绍

[0002]硫酸阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱较广，对多种细菌均有较强的抗菌 能力。硫酸阿米卡星自上个世纪70年代上市后，凭借其疗效确切很快被广泛应用，成为世 界上临床常用的一线抗感染药。在我国硫酸阿米卡星已被列入国家基本药物目录，也被收入 到《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》甲类药物中。
[0003]硫酸阿米卡星是一种广谱抗菌抗生素，随着医药技术的不断发展和医疗水平的不断提 高，对硫酸阿米卡星原料药质量的要求也不断提高，ICH指南对原料药的杂质及不同溶剂的 分类及残留控制标准都有明确的要求。如何不使用毒性大的一类溶剂，限制使用中等毒性的 二类溶剂，尽可能使用安全的三类溶剂。
[0004]中国授权专利CN103113429B公开了一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法，属于医 药
它首先取浓度为30～50wt％的阿米卡星水溶液，在氮气保护下，用硫酸调节 pH值至0.1
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0.5，然后加入乙醇结晶：先加入0.5倍料液体积乙醇，加热回流，然后再加入 2.0～4.0倍料液体积乙醇，降温至10～40℃；结晶后再经过滤和烘干得硫酸阿米卡星。本发 明在氮气保护下加入硫酸反应，提高了料液的稳定性，减少了物料的降解，减少杂质的生成， 收率由80％提高到90％，杂质含量降为1.0％以下。
[0005]中国专利申请CN112625072A公开了一种酸性阳离子树脂提纯制备硫酸阿米卡星的方 法。本专利技术将含有阿米卡星的料液上弱酸性阳离子树脂柱，然后用5％10％硫酸铵溶液进 行梯度解脱，根据硫酸铵浓度的不同，结合力弱于阿米卡星的杂质先被洗脱出来，然后得到 硫酸阿米卡星料液，最后洗脱出结合力较强的杂质，得到的硫酸阿米卡星料液经过浓缩后直 接加甲醇结晶得到硫酸阿米卡星，母液继续加甲醇析出硫酸铵，硫酸铵可以循环利用。使用 硫酸铵溶液作为解脱剂，收集到的阿米卡星料液即为硫酸阿米卡星溶液，不需要再进行加硫 酸成盐操作，该方法简单，绿色环保。
[0006]然而，现有技术中，硫酸阿米卡星在柱分离结束之后仍有较多的杂质，需要通过结晶进 一步的去除，来达到降低杂质，符合各国药典及客户需求。随着客户需求及各国药典对硫酸 阿米卡星的质量标准的提升，原有的结晶工艺无法生产出高规格产品。原有结晶工艺为：在 常规间歇式结晶釜中加入结晶液中后搅拌加入反溶剂至饱和，在自然析晶条件下析出晶体后 养晶一段时间后再继续加反溶剂直至析晶完全。由于间歇式结晶釜加醇方式为顶部加反溶 剂，造成局部浓度过高，且自上部搅到下部有一个时间差，会造成饱和度过高，析晶速度较 快，除杂能力较弱，尤其对于硫酸阿米卡星中的未知单杂去除能力较弱，结晶前后未知单杂 所占含量变化不大。结晶母液中硫酸阿米卡星残留偏多，约为20％左右，导致结晶收率偏低， 只有72
‑
78％。

技术实现思路

[0007]基于上述原因，本专利技术针对现有技术的不足，提出一种使用湿磨机的硫酸阿米卡星结 晶方法。具体而言，为了实现本专利技术的目的，本专利技术拟采用如下的技术方案：
[0008]本专利技术涉及一种使用湿磨机的硫酸阿米卡星结晶方法，其包括如下步骤：
[0009]在间歇式结晶釜中，加入硫酸阿卡米星浓度为10
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20wt％的结晶液,控制pH值0.5
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3，升 温至40
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55℃，反溶剂通过湿磨机与结晶液混合并经循环回路回结晶釜，控制反溶剂比例为 20
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40v/v％，然后加入晶种1
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5wt％后，养晶2
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4小时后，第二次加反溶剂，控制反溶剂比例 为10
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30v/v％后，停止湿磨机循环，单独间歇式结晶釜搅拌降温。
[0010]在本专利技术的一个优选实施方式中，所述反溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或者多 种的组合，优选为甲醇。通过使用甲醇，有利于结晶时饱和度的控制，除杂能力更好，并且 也有利于成本的控制。
[0011]在本专利技术的一个优选实施方式中，所述pH值3，升温至45℃，第一次控制反溶剂比例 为20％，加入晶种5wt％后，养晶4小时后，第二次加反溶剂，继续加入反溶剂的比例为 15v/v％。
[0012]在本专利技术的一个优选实施方式中，所述结晶收率为78
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85％，成品的未知杂质小于 0.1wt％。
[0013]在本专利技术的一个优选实施方式中，所述结晶收率为80
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85％，成品的未知杂质小于0.08％； 优选地，所述结晶收率为83
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85％，成品的未知杂质不超过0.06％
[0014]有益效果
[0015]本专利技术引入了湿磨机，改变结晶形式，起到加强混合并增加结晶活性表面的作用，快速 有序释放不饱和度，通过本专利技术，母液中硫酸阿米卡星残留较少，只有5％左右，结晶收率 达到78
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85％，成品的未知杂质小于0.1％，结晶收率高于原有结晶收率，未知杂质也达到ICH 的最严要求。
附图说明
[0016]图1：反溶剂通过湿磨机与结晶液混合并经循环回路示意图；
[0017]图2：实施例1所得硫酸阿米卡星结晶产品的HPLC图；
[0018]图3：实施例2所得硫酸阿米卡星结晶产品的HPLC图；
[0019]图4：实施例3所得硫酸阿米卡星结晶产品的HPLC图；
[0020]图5：对比例1所得硫酸阿米卡星结晶产品的HPLC图。
具体实施方式
[0021]为了进一步理解本专利技术，下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行 清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施 例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所 有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0022]如无特殊说明，本专利技术实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买 获得。
[0023]实施例1：
[0024]在间歇式结晶釜中，加入浓度为10wt％的结晶液,控制pH值0.5，升温至55℃，反溶剂 甲醇通过湿磨机与结晶液混合并经循环回路(见图1)回结晶釜来控制饱和度，控制反溶剂 甲醇比例为40v％，加入指定比例的反溶剂后，加入晶种1％后，养晶2小时后，第二次加反 溶剂，继续加入反溶剂的比例为25v％)，停止湿磨机循环，单独间歇式结晶釜搅拌降温。结 晶收率达到80％，未知单杂：0.08％，其HPLC检测结果如图2所示。
[0025]实施例2：
[0026]在间歇式结晶釜中，加入浓度为15wt％的结晶液,控制pH值2，升温至50℃，反溶剂甲 醇通过湿磨机与结晶液混合并经循环回路回结晶釜来控制饱和度，控制反溶剂比例为 30v/v％，加入指定比例的反溶剂后，加入晶种3％后本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种使用湿磨机的硫酸阿米卡星结晶方法，其包括如下步骤：在间歇式结晶釜中，加入硫酸阿卡米星浓度为10
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20wt％的结晶液,控制pH值0.5
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3，升温至40
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55℃，反溶剂通过湿磨机与结晶液混合并经循环回路回结晶釜，控制反溶剂比例为20
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40v/v％，然后加入晶种1
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5wt％后，养晶2
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4小时后，第二次加反溶剂，控制反溶剂比例为10
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30v/v％后，停止湿磨机循环，单独间歇式结晶釜搅拌降温。2.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：舒靖能，廖玉华，陆纪宏，盛卫星，金鑫，余洪秀，陆諓，余斌，
申请(专利权)人：浙江金华康恩贝生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：