一种N-乙酰-L-半胱氨酸合成方法技术

本发明专利技术公开了一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
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乙酰
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L
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半胱氨酸合成方法


[0001]本专利技术属于氨基酸合成领域，尤其涉及一种N
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乙酰
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L
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半胱氨酸的合成方法。

技术介绍

[0002]N
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乙酰
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L
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半胱氨酸通过分解粘蛋白复合物、核酸，将痰中的脓性成分及其它粘液和粘液分泌物从粘稠变为稀薄而发挥强烈的粘液溶解，作用适用于大量粘痰阻塞引起的呼吸困难，如手术后的咯痰困难、急性和慢性支气管炎、支气管扩张、肺结核、肺炎、肺气肿等引起的痰液粘稠、咯痰困难、痰阻气管等，还可用于对乙酰氨基酚中毒的解毒，其结构如下所示：
[0003][0004]目前报道的合成方法主要是用L
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半胱氨酸盐酸盐一水物为原料，乙酸酐作为酰化试剂进行合成：比如中国专利CN103102295A、CN104844488A、 CN109096161A等。
[0005]其中，CN103102295A公开了一种N
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乙酰
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L
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半胱氨酸的生产方法，该方法是L
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半胱氨酸盐酸盐一水物与乙酸酐在压力0.4MPa、温度125～135℃下进行酰化反应，该方法对生产设备要求高，能耗大，同时过量的乙酸酐也会导致杂质D大量增加，从而降低反应收率。
[0006]CN104844488A公开了一种N
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乙酰
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L
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半胱氨酸的生产方法，该方法存在以下缺点：1)解离L
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半胱氨酸盐酸盐一水物时没有使用惰性气体保护，会导致底物氧化生成杂质A；2)滴加乙酸酐时温度较高，会导致过乙酰杂质D生成； 3)较低pH值浓缩反应液会导致相关杂质明显增加。该方法收率为质量收率，摩尔收率＜60％，可能是相关杂质过多导致收率偏低。
[0007]CN109096161A公开了一种N
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乙酰
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L
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半胱氨酸的生产方法，该方法以L
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半胱氨酸盐酸盐为起始原料，与乙酸酐酰化反应得到N
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乙酰
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L
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半胱氨酸，该方法基本和CN104844488A一致，其收率为质量收率，摩尔收率为62％～74％，并且该方法从母液回收两次粗品后再与第一次粗品合并精制，这不符合药品GMP 生产标准，导致该方法无法用于药品GMP生产。
[0008]即，现有工艺存在副反应难控制，杂质含量波动较大，实际生产操作繁琐，能耗高等问题，因此，开发一条转化率高、工艺稳定、高收率、低能耗的N
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乙酰
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L
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半胱氨酸工业化合成路线具有重大意义。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的就在于提供一种N
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乙酰
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L
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半胱氨酸合成方法，以解决上述问题。
[0010]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是这样的：
[0011]一种N
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乙酰
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L
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半胱氨酸的合成方法，包括以下步骤：
[0012](1)称取L
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半胱氨酸盐酸盐一水物投入容器，氮气保护，再加入纯水，搅拌溶清并降温至
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5～10℃；
[0013](2)称量氢氧化钠和纯水，配制成氢氧化钠溶液，降温备用；缓慢将配制好的氢氧化钠溶液滴入容器，期间控制内温在
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5～10℃，滴毕，保持搅拌5～ 30分钟；
[0014](3)称取配比量的乙酸酐，缓慢滴入容器，期间控制内温在
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5～10℃，滴毕，保持搅拌5～30分钟；
[0015](4)将反应温度升至70～90℃，优选80℃，保温反应1～4小时，优选3 小时，后减压浓缩至干；
[0016](5)加入纯水，降温至5～30℃，氮气保护，搅拌均匀；
[0017](6)称量盐酸和纯水，配制成2～12N盐酸溶液，备用；
[0018](7)滴加配制好的2～12N盐酸溶液，期间有大量白色固体析出，滴毕，降温至
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5～10℃，后保温搅拌1～3小时；
[0019](8)过滤，滤饼50～90℃鼓风干燥2～6小时，得到N
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乙酰
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L
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半胱氨酸粗品；
[0020](9)向容器中依次投入N
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乙酰
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L
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半胱氨酸粗品、纯水，氮气保护，搅拌加热至20～90℃，溶清后保温搅拌5～30分钟；
[0021](10)保温过滤，滤液如有固体析出，再次升温至20～90℃溶清；
[0022](11)降温至5～30℃，保温析晶2小时，最后缓慢降至
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5～10℃，保温析晶 2小时；
[0023](12)过滤，烘干，即得N
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乙酰
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L
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半胱氨酸精制品。
[0024]合成过程为：
[0025][0026]合成过程中的相关杂质：
[0027][0028]作为优选的技术方案：所述步骤(1)中，L
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半胱氨酸盐酸盐一水物与纯水的重量比为1：2。
[0029]作为优选的技术方案：所述步骤(2)中，L
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半胱氨酸盐酸盐一水物与氢氧化钠固体的摩尔比为1：3，氢氧化钠固体与纯水的重量比为3：17。
[0030]作为优选的技术方案：所述步骤(3)中，L
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半胱氨酸盐酸盐一水物与乙酸酐的摩尔比为1：1。
[0031]作为优选的技术方案：所述步骤(5)中，L
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半胱氨酸盐酸盐一水物与纯水的重量比为1：1。
[0032]作为优选的技术方案：所述步骤(6)中，精盐酸与纯水的重量比为1：1。
[0033]作为优选的技术方案：所述步骤(9)中，L
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半胱氨酸盐酸盐一水物与纯水的重量比为1：1。
[0034]作为优选的技术方案：所述步骤(12)中，过滤后，放入烘盘，控制烘箱内温70℃，鼓风干燥4小时，烘料结束，放空，自然降温至30℃以下，收料，称重，得到N
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乙酰
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L
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半胱氨酸精制品。
[0035]上述的优选方案，副反应更少工艺更稳定、成本更低。
[0036]与现有技术相比，本专利技术的优点在于：
[0037](1)用碱解离L
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半胱氨酸盐酸盐一水物时，通过氮气保护能明显减少药典杂质A的生成；
[0038](2)
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5～10℃滴加乙酸酐能明显减少药典杂质D的生成；<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
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乙酰
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L
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半胱氨酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)称取L
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半胱氨酸盐酸盐一水物投入容器，氮气保护，再加入纯水，搅拌溶清并降温至
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5～10℃；(2)称量氢氧化钠和纯水，配制成氢氧化钠溶液，降温备用；缓慢将配制好的氢氧化钠溶液滴入容器，期间控制内温在
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5～10℃，滴毕，保持搅拌5～30分钟；(3)称取配比量的乙酸酐，缓慢滴入容器，期间控制内温在
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5～10℃，滴毕，保持搅拌5～30分钟；(4)将反应温度升至70～90℃，保温反应1～4小时，后减压浓缩至干；(5)加入纯水，降温至5～30℃，氮气保护，搅拌均匀；(6)称量盐酸和纯水，配制成2～12 N盐酸溶液，备用；(7) 滴加配制好的2～12 N盐酸溶液，期间有大量白色固体析出，滴毕，降温至
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5～10℃，后保温搅拌1～3小时；(8) 过滤，滤饼50～90℃鼓风干燥2～6小时，得到N
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乙酰
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L
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半胱氨酸粗品；(9)向容器中依次投入N
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乙酰
‑
L
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半胱氨酸粗品、纯水，氮气保护，搅拌加热至20～90℃，溶清后保温搅拌5～30分钟；(10)保温过滤，滤液如有固体析出，再次升温至20～90℃溶清；(11)降温至5～30℃，保温析晶2小时，最后缓慢降至
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5～10℃，保温析晶2小时；(12) 过滤，烘干，即得N
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乙酰
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L
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半胱氨酸精制品。2.根据权利要求1所述的一种N
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乙酰
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L
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半胱氨酸合成方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：余斌，陆纪宏，金鑫，金岩，倪牡丹，廖玉华，
申请(专利权)人：浙江金华康恩贝生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：