本发明专利技术公开了抗人EMC10的单克隆抗体在防治2型糖尿病中的应用。本发明专利技术公开了抗人EMC10的单克隆抗体在制备治疗和/或预防糖尿病的产品中的应用，所述单克隆抗体能特异性识别氨基酸序列如SEQ ID No.5所示的抗原表位。本发明专利技术提供的抗EMC10的单克隆抗体显著降低2型糖尿病小鼠模型的血糖，提高小鼠的糖耐量和胰岛素敏感性，可用于制备治疗或预防糖尿病的产品，为糖尿病提供了一个全新的治疗靶点。为糖尿病提供了一个全新的治疗靶点。
【技术实现步骤摘要】
抗人EMC10的单克隆抗体在防治2型糖尿病中的应用
[0001]本专利技术属于生物医药产业中的抗体药物，具体涉及抗人EMC10的单克隆抗体在防治2型糖尿病中的应用。
技术介绍
[0002]截止2017年全球共有4.25亿糖尿病患者。糖尿病是一个多因素疾病，目前为止，糖尿病的发病机制还未完全阐明，因此探寻糖尿病新的致病因子并阐明其病理生理机制，开发新的糖尿病干预和治疗方法，具有重大的科学和现实意义。
[0003]糖代谢是生物体内能量供应的主要来源。生物体内存在很多激素或分泌性蛋白调节糖代谢，譬如经典的胰岛素、胰高血糖素、肾上腺糖皮质激素以及生长激素等,它们在调节糖代谢以及能量稳态中发挥重要作用。近年来某些非经典的内分泌组织器官也被发现能够分泌一些激素或细胞因子，并已用于临床治疗糖尿病，如肠道分泌的肠促胰素(glucagon-like peptide 1,GLP-1)，DPP-4酶抑制剂和GLP-1受体激动剂就是通过升高血清中GLP-1的水平，增强GLP-1的作用，从而降低血糖。脂肪组织分泌的瘦素(Leptin)、脂联素(Adiponectin)也能够调控糖代谢，目前也有临床试验针对这两个靶点来治疗糖尿。中和性抗体能够有效中和体内分泌型抗原的活性和功能，通过有效抑制靶源的生物学活性，能很好的验证该靶源在疾病产生和发展中的作用，同时也为将基础研究往临床应用上的转化提供有力的支持，如新型降脂治疗靶点前蛋白转化酶枯草杆菌转化酶/可馨型9(PCSK9)的单克隆治疗性抗体就是通过相关的动物研究揭示了其在临床治疗上的重要价值。
[0004]EMC10最初由从人胰岛素瘤组织的cDNA文库中克隆得到，当时命名为：INM02，INM02(EMC10)基因的核苷酸序列及其编码的氨基酸序列如GenBank数据库(登录号为：AY194293)(Wang XC,Xu SY,Wu XY,Song HD,Mao YF,Fan HY,Yu F,Mou B,Gu YY,Xu LQ,Zhou XO,Chen Z,Chen JL,Hu RM.Gene expression profiling in human insulinoma tissue:genes involved in the insulin secretion pathway and cloning of novel full-length cDNAs.Endocr Relat Cancer.2004,11:295-303.)。目前为止，已经有数项研究揭示了EMC10的多种生物学功能。Junes-Gill KS等人从人纯化的造血干细胞中克隆到了EMC10，该研究小组将其命名为HSS1，并将其另一个剪切异构体命名为HSM1；同时他们在体外研究发现，EMC10(HSS1)能够抑制胶质瘤细胞株的增殖、迁移、侵袭，同时也能够抑制内皮细胞的新生血管形成，因此他们认为EMC10是治疗恶性胶质母细胞瘤潜在的靶点(Junes-Gill KS,Gallaher TK,Gluzman-Poltorak Z,Miller JD,Wheeler CJ,Fan X,Basile LA.hHSS1:a novel secreted factor and suppressor of glioma growth located at chromosome 19q13.33.J Neurooncol.2011,102(2):197-211.；Junes-Gill KS,Lawrence CE,Wheeler CJ,Cordner R,Gill TG,Mar V,Shiri L,Basile LA.Human Hematopoietic Signal peptide-containing Secreted 1(hHSS1)modulates genes and pathways in glioma:implications for the regulation of tumorigenicity and angiogenesis.BMC Cancer.2014,14:920.)。还有研究发现，在一个精神分裂小鼠模型中，升高的Mrita22(人
EMC10的小鼠同源基因)能够抑制神经元细胞树突和脊突的发育，通过降低Mrita22的水平能够完全挽救上述小鼠模型海马椎体神经元树突和脊突发育的缺陷，提示EMC10在小鼠神经元树突和脊突形成过程中发挥重要作用(Xu B,Hsu PK,Stark KL,Karayiorgou M,Gogos JA.Derepression of a neuronal inhibitor due to miRNA dysregulation in a schizophrenia-related microdeletion.Cell.2013,152(1-2):262-75.；Diamantopoulou A,Sun Z,Mukai J,Xu B,Fenelon K,Karayiorgou M,Gogos JA.Loss-of-function mutation in Mirta22/Emc10 rescues specific schizophrenia-related phenotypes in a mouse model of the 22q11.2 deletion.Proc Natl Acad Sci U S A.2017；114(30):E6127-E6136.)。最近来自德国的研究者发现，在一个心肌梗塞的小鼠模型，Emc10缺失导致梗塞边缘区的血管新生减少，左心室收缩和舒张功能受损，给予心肌梗塞小鼠补充EMC10能够增加梗塞边缘区的血管新生，改善心梗后受损的左室功能，提示EMC10是一个心肌梗塞后促进组织修复的具有血管新生功能的生长因子(Reboll MR,Korf-Klingebiel M,Klede S,Polten F,Brinkmann E,Reimann I,HJ,Bobadilla M,Faix J,Kensah G,Gruh I,Klintschar M,Gaestel M,Niessen HW,Pich A,Bauersachs J,Gogos JA,Wang Y,Wollert KC.EMC10(Endoplasmic Reticulum Membrane Protein Complex Subunit 10)Is a Bone Marrow-Derived Angiogenic Growth Factor Promoting Tissue Repair After Myocardial Infarction.Circulation.2017；136(19):1809-1823.)。Zhou Y等人研究发现，EMC10缺失导致雄性小鼠不育，缺少Emc10基因的精子表现出多方面的缺陷，包括形态学的异常、精子运动力减弱、精子获能受损、顶体反应缺失。分子机制研究发现EMC10缺失导致钠/钾-ATP酶失活以及HCO3-诱导的cAMP/PKA信号通路激活受损和精子获能相关蛋白酪氨酸磷酸化水平的下降(本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.抗人EMC10的单克隆抗体在制备治疗和/或预防糖尿病的产品中的应用，其特征在于：所述单克隆抗体能特异性识别氨基酸序列如SEQ ID No.5所示的抗原表位。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述抗人EMC10的单克隆抗体含有名称为V
H
的重链可变区和名称为V
L
的轻链可变区，所述V
H
和V
L
均由决定簇互补区和框架区组成；所述V
H
和所述V
L
的决定簇互补区均由CDR1、CDR2和CDR3组成；所述V
H
的CDR1的氨基酸序列如SEQ ID No.1的第31-35位所示；所述V
H
的CDR2的氨基酸序列如SEQ ID No.1的第50-68位所示；所述V
H
的CDR3的氨基酸序列如SEQ ID No.1的第101-103位所示；所述V
L
的CDR1的氨基酸序列如SEQ ID No.2的第24-39位所示；所述V
L
的CDR2的氨基酸序列如SEQ ID No.2的第55-61位所示；所述V
L
的CDR3的氨基酸序列如SEQ ID No.2的第94-102位所示。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述V
H
和V
L
的框架区均来源于小鼠。4.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于：所述V
H
的氨基酸序列可如SEQID No.1所示；所述V
L
的氨基酸序列可如SEQ ID No.2所示。5.根据权利要求2-4任一所述的应用，其特征在于：所述单克隆抗体为下述任一种：A1)由所述V
H
和所述V
L
连接得到的单链抗体；A2)含有A1)所述单链抗体的融合抗体；A3)含有所述V
H
和所述V
L
的Fab；A4)含有所述V
H
和所述V
L
的完整抗体；A5)由保藏号为CGMCC No.19950的杂交瘤细胞株4C2...
【专利技术属性】
技术研发人员：王宣春，李燕良，陈匡阳，景昱，胡仁明，
申请(专利权)人：复旦大学附属华山医院，
类型：发明
国别省市：
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