用于预测BCL-2/BCL-XL抑制剂对癌症的功效的方法和组合物技术

提供了预测BCL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预测BCL
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2/BCL
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XL抑制剂对癌症的功效的方法和组合物


[0001]本专利技术总体上涉及用于癌症治疗的生物标志物。

技术介绍

[0002]逃避细胞凋亡是人类癌症的标志，并且是治疗抗性的常见原因(Hanahan D等人,Cell[细胞](2000)100:57
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70；Delbridge AR等人,Cold Spring Harb Perspect Biol[冷泉港生物学展望](2012)4)。因此，在人类癌症中靶向关键的细胞凋亡促进因子是用于开发全新类型的抗癌疗法的有吸引力的策略。
[0003]BCL
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2(B细胞淋巴瘤蛋白2)家族蛋白在线粒体介导的途径中是细胞凋亡的关键调节因子。BCL
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2家族蛋白包括抗凋亡(促存活)成员，这些成员包括BCL
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2、BCL
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XL、BCL
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w、MCL
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1和A1；以及促凋亡(促死亡)成员。抗凋亡(促存活)和促凋亡(促死亡)蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括：a)在包含获得自该受试者的细胞的测试样品中，测量包含第一复合物的至少一种生物标志物的测试水平，该第一复合物包含BCL
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XL或BCL
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2蛋白；b)将该至少一种生物标志物的测试水平与该至少一种生物标志物的对应的参考水平进行比较，以确定差异；以及c)当该差异达到阈值时，向该受试者施用BCL
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2/BCL
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XL双重抑制剂或BCL
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XL抑制剂或BCL
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2抑制剂。2.一种用于鉴定和/或选择患有癌症的受试者进行用BCL
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2/BCL
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XL双重抑制剂或BCL
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XL或BCL
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2抑制剂的治疗的方法，该方法包括：a)在包含获得自该受试者的细胞的测试样品中，测量包含第一复合物的至少一种生物标志物的测试水平，该第一复合物包含BCL
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XL或BCL
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2蛋白；b)将该至少一种生物标志物的测试水平与该至少一种生物标志物的对应的参考水平进行比较，以确定差异；以及c)当该差异达到阈值时，确定该受试者可能对用该BCL
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2/BCL
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XL双重抑制剂或该BCL
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XL抑制剂或该BCL
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2抑制剂的治疗产生应答。3.一种用于在受试者中监测治疗功效的方法，该受试者患有癌症并在治疗期内已经用BCL
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2/BCL
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XL双重抑制剂或BCL
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XL或BCL
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2抑制剂进行了治疗，该方法包括：a)在该治疗期后获得包含来自该受试者的细胞的测试样品；b)在该测试样品中测量包含第一复合物的至少一种生物标志物的水平，该第一复合物包含BCL
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Xl或BCL
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2，以获得该至少一种生物标志物的治疗后水平；c)将该治疗后水平与对治疗期之前获得自该受试者的测试样品测量的该至少一种生物标志物的基线水平进行比较，以确定该至少一种生物标志物的水平的治疗后变化；以及d)当该治疗后变化达到阈值时，向该受试者继续施用BCL
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2/BCL
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XL双重抑制剂或BCL
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XL或BCL
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2抑制剂，或当该治疗后变化未达到该阈值时，增加对该受试者的BCL
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2/BCL
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XL双重抑制剂或BCL
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XL抑制剂或BCL
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2抑制剂的剂量或给药频率，向该受试者施用与BCL
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2/BCL
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XL双重抑制剂或BCL
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XL抑制剂或BCL
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2抑制剂组合的第二抗癌治疗剂，或停止向该受试者施用BCL
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2/BCL
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XL双重抑制剂或BCL
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XL抑制剂或BCL
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2抑制剂。4.如权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中该至少一种生物标志物进一步包含第二复合物，该第二复合物包含BCL
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XL或BCL
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2蛋白。5.如权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中该第一和/或第二复合物包含与仅BH3蛋白复合的BCL
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XL蛋白、与仅BH3蛋白复合的BCL
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2蛋白、与含BH3蛋白复合的BCL
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XL蛋白、或与含BH3蛋白复合的BCL
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2蛋白。6.如权利要求5所述的方法，其中该仅BH3蛋白选自下组，该组由以下组成：BIM、BID、BAD、BIK、HRK、BMF和PUMA。7.如权利要求5所述的方法，其中该含BH3蛋白是BAX或BAK。8.如权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中该至少一种生物标志物包含选自下组的两种或更多种复合物，该组由以下组成：BCL
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XL:BIM、BCL
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XL:PUMA、BCL
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2:BIM、BCL
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2:PUMA、MCL
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1:BIM、MCL
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1:PUMA及其任何组合。9.如权利要求1
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8中任一项所述的方法，其中该至少一种生物标志物的水平包含该第
一复合物的水平和该第二复合物的水平的组合。10.如权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中通过蛋白质间相互作用测定测量该第一和/或第二复合物的水平。11.如权利要求9所述的方法，其中该蛋白质间相互作用测定是基于免疫测定或邻近测定。12.如权利要求10或11所述的方法，其中该蛋白质间相互作用测定是介观尺度探索(MSD)高级酶联免疫吸附测定(MSD
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ELISA)、标准复合物ELSIA、邻位连接技术、共免疫沉淀、免疫印迹测定或交联测定。13.如权利要求1
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12中任一项所述的方法，其中通过使用与该复合物或与该BCL
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XL蛋白或与该BCL
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2蛋白特异性结合的抗体来测量该第一和/或第二复合物的水平。14.如权利要求1
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13中任一项所述的方法，其中该第一和/或第二复合物是该样品中的优势复合物。15.如权利要求1
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14中任一项所述的方法，其中该至少一种生物标志物进一步包含MCL
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1。16.如权利要求1
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15中任一项所述的方法，其中该至少一种生物标志物进一步包含BCL
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2或BCL
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XL。17.如权利要求15或16所述的方法，其中MCL
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1、BCL
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2或BCL
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XL的水平是在mRNA水平、蛋白水平或DNA水平上测量的。18.如权利要求17所述的方法，其中MCL
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1、BCL
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2或BCL
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XL的水平是通过扩增测定、杂交测定、测序测定、免疫测定、光谱法、或邻近测定测量的。19.如权利要求1
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18中任一项所述的方法，其中该癌症是实体瘤。20.如权利要求19所述的方法，其中该实体瘤是肺癌、胃癌、食道癌、结肠癌、胆管癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、头颈癌或脑瘤。21.如权利要求19或20所述的方法，其中该至少一种生物标志物包含BCL
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XL:BIM和BCL
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XL:PUMA。22.如权利要求1
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18中任一项所述的方法，其中该癌症是血液癌症。23.如权利要求21所述的方法，其中该血液癌症是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)、华氏巨球蛋白血症(WM)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)或淋巴瘤。24.如权利要求22或23所述的方法，其中该至少一种生物标志物包含BCL
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2:BIM和BCL
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2:PUMA。25.如权利要求1
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24中任一项所述的方法，其中该参考水平是相同类型癌症的代表性样品中至少一种生物标志物的平均水平。26.如权利要求1
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24中任一项所述的方法，其中该参考水平是相同类型或某种类型的癌症(例如血液癌症)或一般癌症的肿瘤样品中生物标志物的经验水平。27.如权利要求1
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26中任一项所述的方法，其中该比较是用算法进行的。28.如权利要求27所述的方法，其中该算法是分类算法。29.如权利要求28所述的方法，其中该差异包括该测试水平的测试得分和该参考水平的参考得分之间的差异，并且其中该测试得分和该参考得分是由该算法计算的。
30.如权利要求1
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29中任一项所述的方法，其中该至少一种生物标志物包含BCL
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XL:BIM和BCL
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XL:PUMA的组合；或BCL
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2:BIM和BCL
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2:PUMA的组合。31.如权利要求1
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30中任一项所述的方法，其中该至少一种生物标志物包含BCL
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2:BIM、BCL
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2:PUMA、BCL
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XL:BIM、和BCL
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XL:PUMA的组合。32.如权利要求31所述的方法，其中当BCL
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2:BIM、BCL
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2:PUMA、BCL
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XL:BIM、和BCL
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XL:PUMA的组合的测试水品比参考水平高至少2倍时，达到阈值，或其中当治疗后变化是降低至少2倍时，到达阈值。33.如权利要求15
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32中任一项所述的方法，其中当MCL
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1的测试水平不超过MCL
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1的参考水平的100％时，达到阈值。34.如权利要求16
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33中任一项所述的方法，其中当BCL
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2或BCL
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XL的测试水平是BCL
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2或BCL
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XL的参考水平的至少2倍时，达到阈值。35.如权利要求1
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34中任一项所述的方法，其中该测试样品是体液样品或组织样品。36.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该BCL
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【专利技术属性】
技术研发人员：翟一帆，杨大俊，邓静，方东，
申请(专利权)人：亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：