治疗系统性红斑狼疮的组合物和方法技术方案

本发明专利技术公开了使用调节Bcl

【技术实现步骤摘要】
治疗系统性红斑狼疮的组合物和方法


[0001]本公开涉及使用Bcl
‑
2抑制剂化合物或包含其的组合物治疗系统性红斑狼疮(SLE)的方法。

技术介绍

[0002]细胞凋亡，即程序性细胞死亡的过程，是组织稳态的基本生物学过程。在哺乳动物中，它已被证明可以调节早期胚胎发育。在生命的后期，细胞死亡是一种默认机制，通过这种机制，潜在危险的细胞(例如携带癌性缺陷的细胞)被移除。已知几种凋亡途径。最重要的细胞凋亡途径之一涉及Bcl
‑
2蛋白家族，它们是细胞凋亡的线粒体(也称为“内在”)途径的关键调节剂。参见Danial和Korsmeyer,Cell 116:205
‑
219(2004)。结构同源域BH1、BH2、BH3和BH4是Bcl
‑
2家族蛋白的特征。Bcl
‑
2蛋白质家族可以进一步分为三个亚家族，具体取决于每个蛋白质包含多少同源域及其生物学活性，即是否具有促凋亡或抗凋亡功能。
[0003]Bcl
‑
2蛋白的第一亚组包含具有所有四个同源结构域的蛋白，即BH1、BH2、BH3和BH4。它们的一般作用是抗细胞凋亡，即防止细胞开始细胞死亡过程。Bcl
‑
2、Bcl
‑
w、Bcl
‑
xL、Mcl
‑
1和Bfl
‑
1/A1等蛋白质是该第一亚组的成员。属于Bcl
‑
2蛋白第二亚组的蛋白质包含三个同源结构域BH1、BH2和BH3，并具有促凋亡作用。第二个亚组的两个主要代表性蛋白质是Bax和Bak。Bcl
‑
2蛋白的第三个亚组由仅包含BH3结构域的蛋白质组成，该亚组的成员通常被称为“BH3
‑
only蛋白”。它们对细胞的生物学作用是促凋亡的。Bim、Bid、Bad、Bik、Noxa、Hrk、Bmf和Puma是这第三个蛋白质亚家族的例子。Bcl
‑
2家族蛋白调节细胞死亡的确切机制尚不完全清楚。在Bcl
‑
2家族蛋白调节细胞死亡的一个假设中，BH3
‑
only蛋白进一步分类为“激活剂”，例如Bim和Bid，或“敏化剂”，例如Bad、Bik、Noxa、Hrk，Bmf和Puma，蛋白质取决于它们的调节功能。
[0004]组织稳态的关键之一是在细胞中Bcl
‑
2蛋白的三个亚群之间实现相互作用的平衡。研究阐明了Bcl
‑
2家族蛋白的促凋亡和抗凋亡亚群相互作用以允许细胞进行程序性细胞死亡的机制。在细胞中接收细胞内或细胞外信号后，会发生BH3
‑
only蛋白的翻译后或转录激活。BH3
‑
only蛋白是凋亡级联反应的主要诱导剂，其中一个步骤包括激活细胞线粒体膜上的促凋亡蛋白Bax和Bak。在激活已经锚定在线粒体膜上或迁移到该膜的Bax和/或Bak后，Bax和/或Bak寡聚化以导致线粒体外膜透化(MOMP)、细胞色素C的释放和下游激活效应半胱天冬酶，最终导致细胞凋亡。一些研究人员假设某些BH3
‑
only蛋白质，例如Puma、Bim、Bid，是“激活剂”，因为这些蛋白质直接与促凋亡蛋白Bax和Bak结合以启动MOMP，而其他BH3
‑
only蛋白质，例如Bad，Bik和Noxa是“敏化剂”，通过结合抗凋亡蛋白(例如Bcl
‑
2、Bcl
‑
xL、Bcl
‑
w、Mcl
‑
1)并置换和“释放”“激活剂”BH3
‑
only蛋白，随后结合并激活促凋亡蛋白，例如Bax、Bak，以诱导细胞死亡。其他研究表明，抗凋亡蛋白直接参与和隔离Bax和Bak，所有BH3
‑
only蛋白都通过与抗凋亡蛋白结合来调节这种相互作用，例如Bcl
‑
2、Bcl
‑
xL、Bcl
‑
w、Mcl
‑
1、这导致释放Bax和Bak。参见Adams和Cory,Oncogene 26:1324
‑
1337(2007)和Willis等人,Science 315:856
‑
859(2007)。尽管抗凋亡和促凋亡Bcl
‑
2家族蛋白调节细胞凋亡的
确切相互作用仍在研究中，但有大量科学证据表明，抑制BH3
‑
only蛋白与抗凋亡Bcl结合的化合物
‑
2家族蛋白促进细胞凋亡。
[0005]失调的细胞凋亡途径涉及许多重要疾病的病理学，例如神经退行性疾病(细胞凋亡上调)，例如阿尔茨海默病；和增殖性疾病(下调的细胞凋亡)，例如癌症、自身免疫性疾病和促血栓形成病症。
[0006]特别地，Bcl
‑
2可能是治疗自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮(SLE)的有吸引力的治疗靶点。例如，由Bcl
‑
2功能不当导致的诊断为SLE的患者的细胞凋亡失调可能导致自身反应性免疫细胞存活，从而导致SLE相关并发症，包括狼疮性肾炎，这是晚期SLE的最常见表现。一些研究表明，与来自健康淋巴组织的活化淋巴细胞相比，肾浸润B和T细胞Bcl
‑
2表达水平异常升高。参见，例如，Ko等人，Arthritis&Rheumatology 68:2740
‑
2751(2016)。
[0007]持续需要选择性抑制一种类型或一部分Bcl
‑
2蛋白活性的小分子，以治疗增殖性疾病，例如自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮。

技术实现思路

[0008]本文公开了治疗患者的系统性红斑狼疮的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中A、E和Y如本文所定义。
[0011]本文还公开了治疗患者的系统性红斑狼疮的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体。
[0012]在一个实施方案中，一种治疗患者系统性红斑狼疮的方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物：
[0013][0014]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
[0015]A选自由以下组成的组：
[0016][0017]E选自：
[0018]一个碳原子，其中是一个双键；
[0019]‑
C(H)
‑
，其中是单键；和
[0020]一个氮原子，其中是一个单键；
[0021]Y选自
‑
C(H)
‑
和
‑
O...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗患者系统性红斑狼疮的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：A选自由以下组成的组：E选自：一个碳原子，其中是一个双键；
‑
C(H)
‑
，其中是单键；和一个氮原子，其中是一个单键；Y选自
‑
C(H)
‑
和
‑
O
‑
；R1选自氢和
‑
N(R7a)(R7b)；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、任选取代的C1
‑
6烷基、任选取代的C3
‑
6环烷基、杂环、任选取代的杂芳基、(杂环)烷基；R7a选自任选取代的C1
‑
6烷基和任选取代的(杂环)烷基；和R7b选自氢和C1
‑
4烷基。2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物进一步由式(II)给出：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或互变异构体。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或互变异构体。5.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或互变异构体。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物选自表1所列化合物。7.一种治疗患者系统性红斑狼疮的方法，包括给予有需要的患者治疗有效量的包含式(I)化合物的药物组合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：A选自由以下组成的组：E选自：一个碳原子，其中是一个双键；
‑
C(H)
‑
，其中是单键；和
一个氮原子，其中是一个单键；Y选自
‑
C(H)
‑
和
‑
O
‑
；R1选自氢和
‑
N(R7a)(R7b)；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、任选取代的C1
‑
6烷基、任选取代的C3
‑
6环烷基、杂环、任选取代的杂芳基、(杂环)烷基；R7a选自任选取代的C1
‑
6烷基和任选取代的(杂环)烷基；和R7b选自氢和C1
‑
4烷基。8.如权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物包含进一步由式(II)给出的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体。9.如权利要求7或8所述的方法，所述药物组合物包含选自由以下组成的组的化合物：所述药物组合物包含选自由以下组成的组的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体。10.如权利要求7
‑
9中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或互变异构体。11.如权利要求7
‑
9中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或互变异构体。12.如权利要求7所述的方法，其中该药物组合物包含选自由表1所述化合物组成之组之化合物。13.一种治疗系统性红斑狼疮患者的方法，包括向需要的患者投与治疗有效量的化合物，其中该化合物为(S)
‑
N
‑
((4
‑
((1,4
‑
二氧六环
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)
‑2‑
((1H
‑
吡咯[2，3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)氧基)
‑4‑
(4
‑
((6
‑
(4
‑
氯苯基)螺环[3.5]非
‑6‑
烯
‑7‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲酰胺。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中该患者被诊断为患有狼疮性肾炎。15.如权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以引起一种或多种选自下组的作用的剂量施用于有需要的患者：患者尿液蛋白排泄减少、患者血清抗dsDNA自身抗体水平降低、患者皮肤病变严重程度降低、患者淋巴结病严重程度降低、患者肾小球肾炎严重程度降低、患者血管炎严重程度降低、取自患者的外周血单核细胞(PMBC)淋巴细胞计数减少，减少了患者脾脏中的淋巴细胞计数，并减少了患者肾脏的淋巴细胞浸润。16.如权利要求1
‑
15中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以减少患者尿液中蛋白质排泄的剂量给予有需要的患者。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以降低所述患者的血清抗
‑
dsDNA自身抗体水平的剂量施用于有需要的患者。
18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以降低患者皮肤损伤严重程度的剂量给予有需要的患者。19.如权利要求1
‑
18中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以降低患者淋巴结病严重程度的剂量给予有需要的患者。20.如权利要求1
‑
19中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以降低患者肾小球肾炎严重程度的剂量给予有需要的患者。21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以降低所述患者的国际肾炎的严重程度的剂量施用于有此需要的患者。22.如权利要求1
‑
21中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物以足以降低患者血管炎严重程度的剂量给予有需要的患者。23.根据权利要求1
‑
22中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以减少取自患者的外周血单核细胞(PMBC)淋巴细胞计数面板中的的剂量，施用于有需要的患者。24.如权利要求1
‑
23中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以减少患者脾脏中淋巴细胞计数的剂量施用于有需要的患者。25.如权利要求1
‑
24中任一项所述的方法，其中将所述化合物药物组合物以足以减少患者肾脏中淋巴细胞浸润的剂量给予有需要的患者。26.式(I)化合物的用途：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，用于制备用于治疗有需要的患者的系统性红斑狼疮的药物，其中：A选自由以下组成的组：
E选自：一个碳原子，其中是一个双键；
‑
C(H)
‑
，其中是单键；和一个氮原子，其中是一个单键；Y选自
‑
C(H)
‑
和
‑
O
‑
；R1选自氢和
‑
N(R7a)(R7b)；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、任选取代的C1
‑
6烷基、任选取代的C3
‑
6环烷基、杂环、任选取代的杂芳基、(杂环)烷基；R7a选自任选取代的C1
‑
6烷基和任选取代的(杂环)烷基；和R7b选自氢和C1
‑
4烷基。27.如权利要求26所述的方法，其中所述化合物进一步由式(II)给出：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体。28.权利要求26或27的用途，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体。29.权利要求26
‑
28任一项的用途，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体。30.如权利要求26
‑
28中任一项所述的用途，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体。31.权利要求26的用途，其中所述化合物选自表1中列举的化合物。32.(S)
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【专利技术属性】
技术研发人员：翟一帆，杨大俊，方东，朱赛杰，
申请(专利权)人：亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：