治疗系统性红斑狼疮的组合物和方法技术方案

本发明专利技术公开了使用调节Bcl

【技术实现步骤摘要】
治疗系统性红斑狼疮的组合物和方法


[0001]本公开涉及使用Bcl
‑
2抑制剂化合物或包含其的组合物治疗系统性红斑狼疮(SLE)的方法。

技术介绍

[0002]细胞凋亡，即程序性细胞死亡的过程，是组织稳态的基本生物学过程。在哺乳动物中，它已被证明可以调节早期胚胎发育。在生命的后期，细胞死亡是一种默认机制，通过这种机制，潜在危险的细胞(例如携带癌性缺陷的细胞)被移除。已知几种凋亡途径。最重要的细胞凋亡途径之一涉及Bcl
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2蛋白家族，它们是细胞凋亡的线粒体(也称为“内在”)途径的关键调节剂。参见Danial和Korsmeyer,Cell 116:205
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219(2004)。结构同源域BH1、BH2、BH3和BH4是Bcl
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2家族蛋白的特征。Bcl
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2蛋白质家族可以进一步分为三个亚家族，具体取决于每个蛋白质包含多少同源域及其生物学活性，即是否具有促凋亡或抗凋亡功能。
[0003]Bcl
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2蛋白的第一亚组包含具有所有四个同源结构本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗患者系统性红斑狼疮的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：A选自由以下组成的组：E选自：一个碳原子，其中是一个双键；
‑
C(H)
‑
，其中是单键；和一个氮原子，其中是一个单键；Y选自
‑
C(H)
‑
和
‑
O
‑
；R1选自氢和
‑
N(R7a)(R7b)；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、任选取代的C1
‑
6烷基、任选取代的C3
‑
6环烷基、杂环、任选取代的杂芳基、(杂环)烷基；R7a选自任选取代的C1
‑
6烷基和任选取代的(杂环)烷基；和R7b选自氢和C1
‑
4烷基。2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物进一步由式(II)给出：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或互变异构体。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或互变异构体。5.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或互变异构体。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物选自表1所列化合物。7.一种治疗患者系统性红斑狼疮的方法，包括给予有需要的患者治疗有效量的包含式(I)化合物的药物组合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：A选自由以下组成的组：E选自：一个碳原子，其中是一个双键；
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C(H)
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，其中是单键；和
一个氮原子，其中是一个单键；Y选自
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C(H)
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和
‑
O
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；R1选自氢和
‑
N(R7a)(R7b)；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、任选取代的C1
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6烷基、任选取代的C3
‑
6环烷基、杂环、任选取代的杂芳基、(杂环)烷基；R7a选自任选取代的C1
‑
6烷基和任选取代的(杂环)烷基；和R7b选自氢和C1
‑
4烷基。8.如权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物包含进一步由式(II)给出的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体。9.如权利要求7或8所述的方法，所述药物组合物包含选自由以下组成的组的化合物：所述药物组合物包含选自由以下组成的组的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体。10.如权利要求7
‑
9中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或互变异构体。11.如权利要求7
‑
9中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或互变异构体。12.如权利要求7所述的方法，其中该药物组合物包含选自由表1所述化合物组成之组之化合物。13.一种治疗系统性红斑狼疮患者的方法，包括向需要的患者投与治疗有效量的化合物，其中该化合物为(S)
‑
N
‑
((4
‑
((1,4
‑
二氧六环
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)
‑2‑
((1H
‑
吡咯[2，3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)氧基)
‑4‑
(4
‑
((6
‑
(4
‑
氯苯基)螺环[3.5]非
‑6‑
烯
‑7‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲酰胺。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中该患者被诊断为患有狼疮性肾炎。15.如权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以引起一种或多种选自下组的作用的剂量施用于有需要的患者：患者尿液蛋白排泄减少、患者血清抗dsDNA自身抗体水平降低、患者皮肤病变严重程度降低、患者淋巴结病严重程度降低、患者肾小球肾炎严重程度降低、患者血管炎严重程度降低、取自患者的外周血单核细胞(PMBC)淋巴细胞计数减少，减少了患者脾脏中的淋巴细胞计数，并减少了患者肾脏的淋巴细胞浸润。16.如权利要求1
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15中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以减少患者尿液中蛋白质排泄的剂量给予有需要的患者。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以降低所述患者的血清抗
‑
dsDNA自身抗体水平的剂量施用于有需要的患者。
18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以降低患者皮肤损伤严重程度的剂量给予有需要的患者。19.如权利要求1
‑
18中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以降低患者淋巴结病严重程度的剂量给予有需要的患者。20.如权利要求1
‑
19中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以降低患者肾小球肾炎严重程度的剂量给予有需要的患者。21.根据权利要求1
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20中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以降低所述患者的国际肾炎的严重程度的剂量施用于有此需要的患者。22.如权利要求1
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21中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物以足以降低患者血管炎严重程度的剂量给予有需要的患者。23.根据权利要求1
‑
22中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以减少取自患者的外周血单核细胞(PMBC)淋巴细胞计数面板中的的剂量，施用于有需要的患者。24.如权利要求1
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23中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以减少患者脾脏中淋巴细胞计数的剂量施用于有需要的患者。25.如权利要求1
‑
24中任一项所述的方法，其中将所述化合物药物组合物以足以减少患者肾脏中淋巴细胞浸润的剂量给予有需要的患者。26.式(I)化合物的用途：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，用于制备用于治疗有需要的患者的系统性红斑狼疮的药物，其中：A选自由以下组成的组：
E选自：一个碳原子，其中是一个双键；
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C(H)
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，其中是单键；和一个氮原子，其中是一个单键；Y选自
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C(H)
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和
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O
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；R1选自氢和
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N(R7a)(R7b)；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、任选取代的C1
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6烷基、任选取代的C3
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6环烷基、杂环、任选取代的杂芳基、(杂环)烷基；R7a选自任选取代的C1
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6烷基和任选取代的(杂环)烷基；和R7b选自氢和C1
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4烷基。27.如权利要求26所述的方法，其中所述化合物进一步由式(II)给出：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体。28.权利要求26或27的用途，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体。29.权利要求26
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28任一项的用途，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体。30.如权利要求26
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28中任一项所述的用途，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体。31.权利要求26的用途，其中所述化合物选自表1中列举的化合物。32.(S)
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【专利技术属性】
技术研发人员：翟一帆，杨大俊，方东，朱赛杰，
申请(专利权)人：亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：